多官能性α-ピロン環を有するメローテルペノイド類の立体選択的合成研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10125236
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 砂塚 敏明 北里大学, 薬学部, 講師 (30226592)
• 研究分担者: 大村 智 北里研究所, 所長 (90050426)
• キーワード: 立体選択的 / 不斉合成 / 全合成 / α-ピロン / メローテルペノイド / ピリピロペン / アリスガシン / カップリング

研究概要

申請者は、2つのα-ピロン環を有するメローテルペノイド類について、効率的で簡便な合成法の確立を行っている。
コレステロールの代謝に関わる酵素であるアシルCoA:コレステロールアシル転移酵素(ACAT)を強力かつ選択的に阻害するピリピロペンAの全合成を達成した。すなわち、テルペン骨格であるα,β-不飽和酸クロリドとピリジノ-α-ピロン環とをルイス酸存在下カップリングさせることによりピリピロペンAの炭素骨格を立体選択的にしかも一挙に構築する非常に効率的で簡便な合成法を確立した。尚、テルペン骨格は、(+)-Wieland Mieschler Ketoneより立体選択的なホルミル化とカルボニル化反応を鍵反応とし、更に2つの立体選択的還元により合成した。またこの全合成における鍵反応であるカップリングについて詳細に検討した結果、ルイス酸として塩化アルミニウムが最もよく、またプロトン酸としてトリフルオロ酢酸が適していることを明らかにした。
また、E,E-ファルネシルアセテートを出発原料としてSharplessの不斉ジヒドロキシル化とポリエン環化反応を鍵反応として、生合成類似の合成法によりピリピロペンEの全合成も達成した。
一方、AchEを強力かつ選択的に阻害するもう一つのメローテルペノイドであるアリスガシンについても、別の鍵反応により分子骨格を構築する方法を確立した。すなわち、テルペン骨格であるラクトールとフェニル-α-ピロン環とをL-プロリン存在下カップリングさせることによりのアリスガシンの炭素骨格を立体選択的にしかも一挙に構築する効率的で簡便な合成法を確立した。現在、この鍵中間体より官能基変換を行いアリスガシンへの誘導を行っている。

研究成果

• [文献書誌] 砂塚敏明: "Total Synthesis of (+)-Pyripyropene A" J.Org.Chem.61. 8126-8127 (1996)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "Total Synthesis of the ACAT Inhibitor (+)-Pyripyropene E" Tetrahedron Letters. 37. 6461-6464 (1996)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "Biosynthesis of Pyripyropene A" J.Org.Chem.61. 882-886 (1996)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "Chemical Modification of Pyripyropenes,I." J.Antibiotics. 49. 1133-1148 (1996)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "Chemical Modification and Structure-Activity Relationships of pyripyropenes" J.Antibiotics. 49. 1149-1156 (1996)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "New Analogs of Pyripyropene Family of ACAT Inhibitors" Chemistry Letters. 935-937 (1997)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "J.Antibiotics" Chemical Modification and Stracture-Activity Relationships of Pyripyropenes III, 229-236 (1997)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "Journal of Organic Synthetic Chemistry,Japan" Synthetis Study of α-Pyrone Meroterpenoids,Pyripyrones, 478-488 (1998)