白血病の原因遺伝子としてのWT1遺伝子の分子生物学的機能の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10152230
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小川 啓恭 大阪大学, 医学部, 助教授 (80194447)
• 研究分担者: 立川 豊吏 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 尾路 祐介 大阪大学, 医学部, 助手 (20294100) ; 相馬 俊裕 大阪大学, 医学部, 助手 (40273619) ; 岡 芳弘 大阪大学, 医学部, 助手 (20273691)
• キーワード: WT1遺伝子 / Leukemogenesis / apoptosis / signal transduction

研究概要

WTl遺伝子はWilms腫瘍の原因遺伝子として単離され、一般には、癌抑制遺伝子として認識されている。しかし、この遺伝子はほとんど全ての白血病で異常高発現しており、発現量の多い白血病患者は化学療法が効きにくいこと、また、再発して白血病の悪性度が高くなると、さらに白血病細胞当りのWTl発現量が上昇することなどより、造血組織では、leukemogenesisを進める癌遺伝子ではないかと推察される。32Dc13細胞にWTl遺伝子を導入すると、IL3刺激を解除し、G-CSFを投与すると、32Dc13細胞は未分化な形質のまま、嗜増殖し続けた。この系で、G-CSFレセプターからのsignal transductionを解析したところ、G-CSF刺激に対して、Stat3α、Stat3βの両者の活性化が生じていたのに対して、コントロールの32D細胞では、Stat3αが一時的に活性化したのみで、Stat3βの活性化は確認できなかった。また、32Dc13細胞は、IL3刺激を解除すると、短時間のうちにapoptosisを起こす。しかし、WTl遺伝子を強制発現させた32D細胞では、survivalが延長した。このWTlによるapoptpsis抑制機序を解明するために、apoptosis関連遺伝子の発現量および活性化の有無を解析したところ、bcl2,bclx,Bax,caspase-2,およびcaspase-3には、差は認められなかった。したがって、未知のapoptosis関連遺伝子が関与している可能性があり、現在、apoptosis cascadeにおけるWTlの作用点について解析を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Inoue,K., et al.: "Wilms' tumor gene (WT1) competes with differentiation-inducing signal in hematopoietic progenitor cells." Blood. 91. 2969-2976 (1998)
• [文献書誌] Ogawa,H., et al.: "Successful donor leukocyte transfusion at molecular relapse for a patient with acute myeloid leukemis who was treated with allogeneic bone marrow transplantation : Importance of the monitoring of minimal residual disease by WT1 assay." Bone Marrow Transplantation. 21. 525-527 (1998)
• [文献書誌] Yamagami T., et al.: "Suppression of Wilms' tumor gene (WT1) expression induces G2/M arrest in leukemic cells." Liukemia Research. 22. 383-384 (1998)
• [文献書誌] Sako M., et al.: "Abnormal expression of the Wilms' tumor gene WT1 in juvenile chronic myeloid leukemia and infantile monosomy 7 syndrome." Leukemia Research, in press.
• [文献書誌] Tamaki H., et al.: "The Wilms' tumor gene WT1 is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes." Leukemia, in press.
• [文献書誌] Tsuboi A., et al.: "Constitutive expression of the Wilms' tumor gene WT1 inhibits the differentiation of myeloid progenitor cells but promotes their proliferation in response to granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)." Leukemia Research. (in press).