アポトーシスの分子解析とその癌治療への応用

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10154203
• 研究機関: (財)大阪バイオサイエンス研究所
• 研究代表者: 垣塚 彰 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 第4研究部, 部長 (80204329)
• キーワード: がん治療 / アポトーシス / タモキシフェン / SEKI / ドロソフィラ

研究概要

近年、癌に対する分子レベルの研究は長足の進展をみせ、全く不明であった癌における様々な異常(増殖・アポトーシス・分化)の分子基盤が少しずつ明らかになってきた。しかしながら、これらの進展が癌治療の概念及び実体に対して大きく変革をもたらしていると言える状況には依然として至っておらず、新しい治療戦略の模索が行われているのが現状である。本研究は、アポトーシスの誘導を癌治療の基本戦略に位置付け、これまでに研究されてきたアポトーシス誘導分子が引き起こす分子メカニズムを詳細に解析することによって、これまで明らかになっていないアポトーシス誘導の作用点を検索し、癌の新しい治療に結びつく基礎研究を行うことを目的とし、本年度は以下の成果を得た。
1.非内在性物質タモキシフェンによる細胞死誘導システムの構築。
これまでに作り出したFas-エストロゲン受容体融合遺伝子のエストロゲン結合部位に変異を導入し、エストロゲンには反応せず合成エストロゲン類似物質タモキシフェンにのみ反応してFasからの細胞死シグナルをOnにするシステムを構築した。
2.細胞死シグナル伝達系の解析。
広範な細胞に細胞死を誘導するポリグルタミンの細胞死を解析し、核内に凝集したポリグルタミンがSEKlを活性化し、細胞死を引き起こしていることを明らかにした。
3.ドロソフィラの遺伝学的手法を用いた細胞死関連遺伝子の解析。
ドロソフィラの複眼細胞に特異的に伸長したポリグルタミンを発現させ、複眼の変性を示すドロソフィラの作成に成功した。続いて、染色体上に種々の欠失した領域をもつ変異体約150系統との遺伝的交差を行い、複眼の変性を増強する系統と抑制する系統をそれぞれ複数系統得た。現在これらの責任遺伝子の同定を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Wellington, C.L., et al.: "Caspase Cleavage of gene products assocated with triplet expansion disorders generates truncated fragments containing the polyglutamine tract" J.Biol.Chem.273. 9158-9167 (1998)
• [文献書誌] Segawa,T., et al.: "Prostate-specific amplification of expanded polyglutamine expression : A novel approach for cancer gene therapy" Cancer Res.58. 2282-2287 (1998)
• [文献書誌] Yamaguchi, M., et al.: "Retardation of skeletal development and cervical abnormalities in transgenic mice expressing a dominant-negative retinoic acid receptor in chondrogenic cells" Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95. 7491-7496 (1998)
• [文献書誌] Imaizumi, M., et al.: "Mutations in the E-domain of RAR alpha portion of the PML/RAR alpha chimeric gene may confer clinical resistance to all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia" BLOOD. 92. 374-382 (1998)
• [文献書誌] Kodaira, H., et al.: "Fas and Mutant estrogen receptor chimeric gene : A novel suicide vector for tamoxifen-inducible apoptosis" Jpn.J.Cancer Res.89. 741-747 (1998)
• [文献書誌] Kokubun, M., et al.: "Apoptosis-mediated regulation of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor production by genetically engineered fibroblasts." Gene Therapy. 5. 923-929 (1998)
• [文献書誌] Kakizuka, A.: "Protein Precipitation : A common etiology in neurodegenerative disorders?" Trends in Genetics. 14. 396-402 (1998)
• [文献書誌] Sanchez, I., et al.: "Caspase-8 is required for cell death induced by expanded polyglutamine repeats" Neuron. in press. (1999)
• [文献書誌] Nakamoto M., et al.: "Genetic Instabilities and Hereditary Neurological Diseases" eds Wells, R.D.and Warren, S.T.(Academic Press), 829 (1998)