自己反応性B1細胞の異常増殖分化に基ずく疾患とその修復

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10167220
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 高IgG血症 / 素因遺伝子 / マイクロサテライト / FcγRIIB1 / 遺伝子多型 / 連鎖解析 / MAPMAKER / QTL解析

研究概要

全身性エリテマトーデス(SLE)においては、通常は自然免疫に関わっているB1細胞に異常活性化が生じ、これに伴って病的自己抗体産生が認められる。本研究では、SLEに特徴的な抗DNA抗体産生を含む高IgG血症の原因となる素因遺伝子解析を、SLE自然発症系の(NZB x NZW)F1マウスを用いて行った。方法としては、このF1マウスをNZWに退交配したマウス250匹を作製し、NZBとNZWの間で多型を認める約170個のマイクロサテライトマーカーを用いて、ゲノムワイドにMAPMAKER/QTL法により高IgG血症素因遺伝子の連鎖解析を行った。その結果、NZBマウスの第1染色体上でセントロメアより約92cMの部位に、優性効果を示す高IgG血症遺伝子がマップされた。この近傍には候補遺伝子として、FcγRIIB遺伝子がマップされている。そこで、NZBとNZWの間にFcγRIIB遺伝子多型が存在するかどうかを検討した。その結果、構造遺伝子には両者に差は認められなかったが、NZBマウスのプロモーター領域にはNZWおよび健常マウスには見られない13塩基の欠損が認められた。この欠損部位にはSboxならびにAP-4結合concensus sequenceが存在しており、FcγRIIB分子の発現調節を行う重要な部位と考えられた。
FcγRIIBの中でもFcγRIIB1は主にB細胞上に発現する分子で、その細胞内領域には活性化グナル抑制作用を持つITIMとよばれるモチーフを有しており、重要な免疫反応調節分子である。本研究によって、FcγRIIB遺伝子プロモーター領域欠損を伴う遺伝子多型がSLEにおけるB細胞異常活性化の素因の一つであることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Haruta,K.et al.: "Monoclonal anti-cardiolipin antibodies from NZB x NZW F1 mouse react to thrombomodulin." J.Immunol.160. 253-258 (1998)
• [文献書誌] Fujimura,T.et al.: "Dissection of the effects of tumor necrosis factor-α and class II gene polymorphisms within the MHC on murine systemic lupus erythematosus." Int.Immunol.10. 1467-1472 (1998)
• [文献書誌] Hattori,S.et al.: "L-selectin-specific autoantibodies in murine lupus:Possible invol-vement in abnormal homing and polarization of CD4^+ T cell subsets." J.Immunol.161. 1231-1238 (1998)
• [文献書誌] Ishikawa,S.et al.: "A subset of CD4^+ T cells expressing CD69 in murine lupus:Possible abnormal requlatory role for cytokine imbalance." J.Immunol.161. 1267-1273 (1998)
• [文献書誌] Ida,A.et al: "Multigenic control of lupus-asociated antiphospholipid syndrome in a model of (NZW x BXSB) F1 mice." Eur.J.Immunol.28. 2694-2703 (1998)
• [文献書誌] Nakamura,A.et al.: "Ocular fundus lesions in systemic lupus erythematosus model mice." Jpn.J.Ophthal.42. 345-351 (1998)
• [文献書誌] Hamano,Y.et al.: "Susceptibility alleles for aberrant B-1 cell proliferation involved in spontaneously occurring B cell chronic lymphocytic leukemia in ---" Blood. 92. 3772-3779 (1998)
• [文献書誌] Yamanouchi,S.et al: "A T cell activation antigen,Ly6C,induced on CD4^+ Th1 cells mediates an inhibitory signal for secretion of IL-2 and proliferation in ---" Eur.J.Immunol.28. 696-707 (1998)
• [文献書誌] Maeda,T.et al.: "Deletion of signaling molecule genes resembling the cytoplasmic domain of Igβ in autoimmune prone mice." Int.Immunol.10. 815-821 (1998)
• [文献書誌] 小寺三喜、他: "ループス腎炎感受性遺伝子群の解析:SLEモデル(NZWxBXSB)F1マウスにおける性差" 順天堂医学. 44. 152-166 (1998)
• [文献書誌] 吉田学、他: "臍帯血B細胞のFas発現とその機能" 順天堂医学. 44. 71-81 (1998)