1998 年度実績報告書

神経栄養因子による中枢神経細胞死の防御における細胞内シグナルの解析

研究課題

研究課題/領域番号	10176221
研究機関	大阪大学
研究代表者	畠中寛大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (60208519)
研究分担者	池内俊彦大阪大学, 蛋白質研究所, 助教授 (20093362)
キーワード	アポトーシス / PI3キナーゼ / BDNF / Aktキナーゼ / JNKキナーゼ / ナロシンリン酸化 / 高カリウム培地 / ニューロトロフィン
研究概要	我々は従来から、ニューロトロフィンによって引き起こされる細胞内シグナル伝達機構に注目し、初代培養小脳顆粒細胞における低カリウム培地によるアポトーシス(プログラム細胞死)をBDNFおよび高カリウム培地が抑制することを見いだしてきた。今年度は、この培養小脳顆粒細胞における低カリウム培地によるアポトーシスに対するBDNFや高カリウム培地による生存維持(細胞死抑制)作用にはphosphatidylinosito13-kinase(PI3-キナーゼ、PI3-K)が関与していること、さらにそのPI3-Kの下流のシグナル伝達経路を解析した。PI3-Kの下流においては、p70^<S6K>は生存維持作用には関与しておらず、恐らくAktキナーゼ及びそこから起因する経路が生存維持作用をもたらしているであろうことを示唆した。最近、Aktの下流で、ミトコンドリアに存在するBcl-2ファミリー蛋白質の一つであるBADがリン酸化され、細胞質中に遊離されることが報告された。細胞死誘導蛋白質であるBADが細胞質に放出された結果、ミトコンドリア膜上での細胞死誘導シグナルが阻害され、細胞死の抑制がおこるという仮説が提唱されている。一方、我々はPI3キナーゼ-Akt経路が、種々の細胞死誘導過程で活性化されるMAPキナーゼスーパーファミリーに属するJNK(c-JunN末端キナーゼ)の活性化を抑制することにより細胞死抑制効果を発揮していることを見い出した。これまで細胞死誘導過程と細胞死抑制作用のシグナル伝達機構の解析は独立して平行に進んできた。しかしながら細胞死抑制作用のシグナル伝達経路は、特定の箇所において、細胞死誘導過程を遮断していることが予想され、我々はその一部を証明したことになる。今後の詳細な解析により、神経細胞死およびその抑制作用のシグナル伝達機構に関する研究がさらに深まることが期待される。

研究成果

(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] 下家浩二ら: "Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase activity elevates c-Jun N-ter-minal kinase activity in apoptosis of cultured cerebellar granule neurons" Dev.Brain Res.112. 245-253 (1999)
[文献書誌] 山田雅司ら: "BDNF stimulates interaction of Shp2 with PI3-K and Grb2 in cultured cerebral cortical neurons" J.Neuochem.(印刷中). (1999)
[文献書誌] 佐藤託実ら: "Production of reactive oxygen species and release of L-glutamate during superoxide anion-induced apoptosis of cerebellar granule neurons" J.Neurochem.70. 316-324 (1998)
[文献書誌] 荒木敏行ら: "Changes in c-Jun but not Bcl-2 family proteins in p53-dependent apoptosis of mouse cerebellar granule neurons induced by DNA damaging agent bleomycin" Brain Res.794. 239-247 (1998)
[文献書誌] 武井延之ら: "Brain-derived neurotrophic factor induces rapid and transient release of glutamate through the non-exocytotic pathway from cortical neurons" J.Biol.Chem.273. 27620-27624 (1998)
[文献書誌] 下家浩二ら: "Synthetic lipid products of PI3-kinase which are added to culture medium prevent low K^+-induced apoptosis of cerebellar granule neurons via Akt kinase activation" FEBS Lett.437. 221-224 (1998)
[文献書誌] 山田雅司ら: "Neural Development" Springer,Tokyo, 544 (1998)
[文献書誌] 畠中寛: "タンパク質ものがたり" 化学同人, 213 (1998)

1998 年度 実績報告書

神経栄養因子による中枢神経細胞死の防御における細胞内シグナルの解析

研究代表者

畠中 寛 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (60208519)

研究成果

[文献書誌] 下家浩二ら: "Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase activity elevates c-Jun N-ter-minal kinase activity in apoptosis of cultured cerebellar granule neurons" Dev.Brain Res.112. 245-253 (1999)

[文献書誌] 山田雅司ら: "BDNF stimulates interaction of Shp2 with PI3-K and Grb2 in cultured cerebral cortical neurons" J.Neuochem.(印刷中). (1999)

[文献書誌] 佐藤託実ら: "Production of reactive oxygen species and release of L-glutamate during superoxide anion-induced apoptosis of cerebellar granule neurons" J.Neurochem.70. 316-324 (1998)

[文献書誌] 荒木敏行ら: "Changes in c-Jun but not Bcl-2 family proteins in p53-dependent apoptosis of mouse cerebellar granule neurons induced by DNA damaging agent bleomycin" Brain Res.794. 239-247 (1998)

[文献書誌] 武井延之ら: "Brain-derived neurotrophic factor induces rapid and transient release of glutamate through the non-exocytotic pathway from cortical neurons" J.Biol.Chem.273. 27620-27624 (1998)

[文献書誌] 下家浩二ら: "Synthetic lipid products of PI3-kinase which are added to culture medium prevent low K^+-induced apoptosis of cerebellar granule neurons via Akt kinase activation" FEBS Lett.437. 221-224 (1998)

[文献書誌] 山田雅司ら: "Neural Development" Springer,Tokyo, 544 (1998)

[文献書誌] 畠 中 寛: "タンパク質ものがたり" 化学同人, 213 (1998)

1998 年度実績報告書

畠中寛大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (60208519)

[文献書誌] 畠中寛: "タンパク質ものがたり" 化学同人, 213 (1998)