エイズ制御のための基礎研究 柱1.HIVの複製における宿主因子

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10180101
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永井 美之 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20022874)
• 研究分担者: 生田 和良 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (60127181) ; 足立 昭夫 徳島大学, 医学部, 教授 (90127043) ; 岡本 尚 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (40146600) ; 高橋 秀宗 国立感染症研究所, 研究員 (70260271)
• キーワード: HIV-1 / SIV / SDFA / CD26 / 糖鎖 / 逆転写 / アクセサリー蛋白 / サブタイプEゲノム

研究概要

本研究は、HIV-1のライフサイクルの素過程の解明を目的とし、とくに関与する宿主因子の同定と関与の実際のメカニズムの解明に力点をおいている。本年度はHIV-1を抑制するケモカインのひとつSDF-1が、ヘルパーT細胞表面に存在するCD26のdipeptidyl peptidase IVによりN端の2アミノ酸が特異的切断、除去されることにより不活化されることを見出し、CD26により生体の抗ウイルスレベルやSDF-1そのものの生理機能が制御されている可能性を示唆した。HIVやSIVエンベロープ蛋白には非常に密に糖鎖が付加される。SIVを用いそのgp120上の23個の糖鎖を個々に欠失したウイルスの回収を試みそれぞれの糖鎖のウイルス感染性への貢献度を詳細に評価、また同時に6箇所の糖鎖欠くウイルスの回収に成功した。これらの変異体は糖鎖の病原性及び宿主応答への影響を明らかにする上で極めて有用と考えられ、サルでの感染実験を開始した。この他に、HIV-1の逆転写において宿主トポイソメラーゼIやCDK7が新生鎖の伸長反応を円滑にすることに寄与していること、アクセサリー蛋白Nef及びVifがライフサイクル初期過程(エントリー又はDNA合成)に関与することを見出すと共に、タイで流行が始まったHIV-1サブタイプEの全塩期配列の決定も行うなど新たな知見と前進が得られた。

研究成果

• [文献書誌] Shioda,T.: "Anti-HIV-1 and chemotactic activities of SDF-la and SDF-1b are abolished by CD26/dipeptidyl peptidase IV mediated cleavage." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 95. 6331-6336 (1998)
• [文献書誌] Ohgimoto,S.: "Location specific,unequal contribution of the N-glycans in SIV gp120 to viral infectivity and removal of multiple glycans without disturbing infectivity." J.Virol.72. 8365-8370 (1998)
• [文献書誌] Moriya,C.: "Large quantity production with extreme convenience of human SDF-la and SDF-1b by a Sendai virus vector." FEBS Lett.425. 105-111 (1998)
• [文献書誌] Tanaka,T.: "Establishment of persistent infection with HIV-1 abrogates caspase-3-dependent apoptotic signaling pathway in U937 cells." Exp.Cell Res.(in press). (1999)
• [文献書誌] Tokunaga,K.: "The cellular kinese binding motifs(PxxP and RR)in human immunodeficiency virus type 1 Nef protein are dispensable for producer cell-dependent enhancement of viral entry." Virology. (in press). (1999)
• [文献書誌] Sato,T.: "Inhibition of HIV-1 replication by a bioavailable serine/threonine kinase inhibitor,fasudil hydrochloride." AIDS Res.Hum.Retrov.14. 293-298 (1998)