エイズ制御のための基礎研究 柱2.HIV感染症の病態と免疫

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10180102
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 内山 卓 京都大学, 医学研究科, 教授 (80151900)
• 研究分担者: 高橋 秀実 日本医科大学, 医学部, 教授 (40221361) ; 清野 宏 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10271032) ; 長澤 丘司 大阪府立母子保健総合医療センター研究所, 部長 (80281690) ; 小柳 義夫 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80215417) ; 滝口 雅文 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (00183450)
• キーワード: HIV / gp120 / CXCR4 / SDF-1 / CTL / 粘膜免疫

研究概要

内山は、NL4-3 gp120のV3領域をSDF-1、endothelin、またはANPで置換したキメラenvをもったpseudotyped virusを調製して、これらのウイルスがそれぞれ上記リガンドに対応する受容体を発現した細胞に感染しうることを示し、ウイルス侵入におけるV3領域と細胞膜分子の結合の意義を明確にした。長沢は、CXCR4欠損マウスの胎児肝造血細胞を致死量放射線を照射したLy5.1アロタイプの成体マウスに移植する実験を行い、SDF-1/CXCR4の作用が成体個体の骨髄初期分化に特異的かつ必須であることを明らかにした。清野は、Fusogenic liposomeをキャリアーに用いてHIV gp160でC57BL/6マウスを経鼻免疫すると、p160単独で免疫した場合に比べて高い抗原特異的抗体産生が誘導され、脾臓、鼻腔粘膜固有層、小腸粘膜固有層、膣においてgp160特異的抗体産生細胞の強い誘導が認められることを示した。高橋は長期未発症の発症遅延に関わる感染制御因子を追跡し、クラスIMHC拘束性CD8^+CTLと非拘束性NK細胞の双方が関与すること、また、こうした細胞性免疫や特異抗体産生を制御するヘルパーT細胞の認識エピトープがHIVのV3領域などの高頻度可変部領域であることを確認した。滝口は6種類のCTLエピトープペプチドを用いてHLA-B^*3501テトラマーを作製してHLA-B35をもったHIV-1感染者末梢血単核球のHIV-1特異的CD8^+T細胞を検出する手技を確立し、HAART治療前後での比較検討の結果、ウイルスRNAの低下とともにテトラマー結合CD8^+T細胞の数が減少することを観察した。小柳はHIV感染急性期患者検体から限界希釈法にて得た分離株の解析を通じて、ウイルスが初感染時においても比較的に多様性に富んでいることとX4ウイルスの出現に一致して急速な病状進行がみられることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Isaka , Y.: "Small Amino acid changes in the V3 loop of human immunodeficiency virus type 2 determines the coreceptor usage for CXCR4 and CCR5"Virol. 264. 237-243 (1999)
• [文献書誌] Nagasawa, T.: "A CXC chemokine SDF-1/PBSF : A ligand for a HIV coreceptor, CXCR4"Adv. Immunol.. 71. 211-228 (1999)
• [文献書誌] Kawabata, K.: "A cell-autonomous requirement for CXCR4 in long-term lymphoid and myeloid reconstitution"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96. 5663-5667 (1999)
• [文献書誌] McGhee, J. R.: "Mucosal Th1-versus Th2-type responses for antibody or cell mediated immunity to SIV rhesus macaques"J. Infect. Dise.. 179. 5480-5484 (1999)
• [文献書誌] Ohashi, T.: "Role of class I major histocompatibility complex-restricted and -unrestricted suppression of human immunodeficiency virus type 1 replication CD8^+ T lymphocytes"J. Gen. Virol.. 80. 209-216 (1999)
• [文献書誌] Tomiyama, H.: "Identification of Multiple HIV-1 Epitopes presented by HLA-B*5101 Molecules"Hum. Immunol.. 60. 177-186 (1999)
• [文献書誌] Tomiyama, H.: "Cytotoxic T-lymphocyte recognition of HLA-B*5101-restricted HIV-1 Rev epitope which is naturally processed in HIV-1 infected cells"AIDS. 13. 861-863 (1999)
• [文献書誌] Kawana, A.: "Accumulation of specific amino acid substitutions in HLA-B35-restricted human immunodeficiency virus type-1 cytotoxic T lymphocyte epitopes"AIDS. Res. Hum. Retroviruses.. 12. 1099-1107 (1999)
• [文献書誌] Fukada, K.: "HLA-A*1101-restricted CTL recognition of HIV-1 Pol protein"AIDS. 13. 1413-1414 (1999)
• [文献書誌] Fukada, K.: "HLA-A*1101-restricted CTL recognition for a novel epitope derived from the HIV-1 Env protein"AIDS. 13. 2597-2599 (1999)
• [文献書誌] Suzuki, Y.: "Determinant in human immunodeficiency virus type 1 for efficient replication under cytokine induced CD4^+ T-helper 1 (Th1)-and Th2-type conditions"J Virol. 73. 316-324 (1999)
• [文献書誌] Murakami, T.: "Inhibitory mechanism of the CXCR4 antagonist T22 against human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection"J Virol. 73. 7489-7496 (1999)
• [文献書誌] Ichiyama, K.: "Epitope mapping of rat neutralizing monoclonal antibody against human immunodeficiency virus type-1 by a phage peptide library : comparison with ELISA using synthetic peptides"Viral Immunol. 12. 57-66 (1999)
• [文献書誌] Maeda, N.: "Acquisition of HIV-1 resistance by β-chemokine-producing CD4+ T cells"AIDS Res Hum Retroviruses. 15. 1453-1460 (1999)
• [文献書誌] Takahashi, K.: "Structural requirement for the two-step dimerization of human immunodeficiency virus type-1 genome"RNA. (in press).
• [文献書誌] Momoi, Y.: "Pertusis toxin enhances human immunodefieicncy virus-1 replication"AIDS Res Hum Retroviruses. (in press).
• [文献書誌] Chiaba, M.: "Recombinant vaccinia virus expressing an immunodominant epitope of HIV-1 envelope protein within an influenza hemagglutinin cassette predominantly prime epitope-specific CD8+ CTL"Arch. Virol.. 144. 1469-1485 (1999)