新規ホスホリパーゼA機能の分子生物学的研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10212202
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 井上 圭三 帝京大学, 薬学部, 教授 (30072937)
• 研究分担者: 青木 淳賢 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (20250219) ; 新井 洋由 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (40167987)
• キーワード: リゾホスファチジン酸 / ホスホリパーゼA1 / EDG7 / ホスホリパーゼD / ホスファチジン酸

研究概要

リゾホスファチジン酸(LPA)は、細胞増殖、血小板凝集、平滑筋の収縮など多彩な生物活性を示す、最も単純な構造を持つ脂質性メディエーターである。その作用は、7回膜貫通型受容体(EDG2,4,7)を介して細胞に伝えられるが、LPAの産生機構についてはほとんど不明であった。生体中で検出されるLPAには、飽和脂肪酸に富む1-アシル型LPAと、不飽和脂肪酸に富む2-アシル型LPAが存在する。我々はこれまでにLPA受容体のリガンド特異性を検討し、EDG7は他の受容体とは異なり、2-アシル型LPAに高い特異性を示すことを明らかにした。この結果から、EDG7のリガンド産生にホスホリパーゼA1(PLA1)が関与することが示唆された。今年度は、2-アシル型LPAに関する産生酵素PLA1に関する研究を進め、新しいPA-PLA1を同定した。PA-PLA1はこれまでの研究で我々が同定していたホスファチジルセリン特異的ホスホリパーゼA1(PS-PLA1)と構造的に類似していた。PS-PLA1と異なり、膜結合型の酵素であった。細胞に発現させるとホスホリパーゼDにより生じたホスファチジン酸(PA)を加水分解し、2-アシル型LPAを産生した。このことから、ホスホリパーゼDの下流に位置し、シグナル伝達系の重要な酵素である可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] Jung-Hyun Min et al.: "Platelet-Activating factor acetylhydrolases : broad substrate specificity and lipoprotein binding does not modulate the catalytic properties of the plasma enzyme"Biochemistry. (In press).
• [文献書誌] Nothwang,H.G. et al.: "Functional hemizygosity of PAFAH1B3 due to a PAFAH1B3-CLK2 fusion gene in a female with mental retardation, ataxia and atrophy of the brain"Hum.Mol.Gene.. (In press).
• [文献書誌] Yasuda,K. et al.: "Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase Isoforms I and II in Human Uterus. Comparisons with Pregnant Uterus and Myoma"Biol.Reprod.. 64. 339-344 (2001)
• [文献書誌] Aoki,J. et al.: "A Novel Human G-Protein-Coupled Receptor, EDG7, for Lysophosphatidic Acid with unsaturated fatty acid moiety"Ann.N.Y.Acad.Sci.. 905. 263-266 (2001)
• [文献書誌] Bandoh,K. et al.: "Lysophosphatidic acid (LPA) receptors of the EDG family are differentially activated by LPA species-Structure-activity relationship of cloned LPA receptors-"FEBS letter. 478. 159-165 (2001)
• [文献書誌] Kyong-ah Bae et al.: "Platelet-activating Factor (PAF)-Dependent Transacetylase and Its Relationship with PAF Acetylhydrolases"J.Biol.Chem.. 275. 26704-27609 (2000)