ABC蛋白によるイオンチャネルの制御機構

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10217201
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 稲垣 暢也 秋田大学, 医学部, 教授 (30241954)
• 研究分担者: 古川 哲史 秋田大学, 医学部, 助教授 (80251552) ; 山田 勝也 秋田大学, 医学部, 助手 (40241666)
• キーワード: ABC蛋白 / イオンチャネル / ATP感受性K^+チャネル / スルホニル尿素受容体 / ノックアウトマウス / ABC2

研究概要

ATP感受性K^+(K_<ATP>)チャネルは、ABC蛋白であるSURサブユニットと内向き整流性K^+チャネルであるKir6.2サブユニットの複合体である。従来より、脳においてK_<ATP>チャネルは広く分布し、特に黒質において多量に発現していることが知られていたが、その分子基盤や機能的役割に関しては未だに不明である。そこで、黒質網様部の急性単離細胞を用い、パッチクランプ法を用いてwhole-cellにて電気生理学的記録を行った。その結果、黒質網様部神経細胞はスルホニル尿素剤であるトラブタミドにより閉鎖し、膵β細胞型のK_<ATP>チャネル開口薬であるジアゾキサイドにより開口した。一方、K_<ATP>チャネルのKir6.2サブユニットのノックアウト(KO)マウス(千葉大学の清野教授のグループにより作成)の黒質網様部神経細胞においてはそのようなチャネル活性が認められなかった。また、虚血条件下においては、K_<ATP>チャネルが開口することにより細胞膜の過分極が認められたが、KOマウスでは認められなかった。以上の結果から、黒質網様部の神経細胞には膵β細胞型のK_<ATP>チャネルと極めて特性が類似するK_<ATP>チャネルが発現しており、痙攣発症など黒質機能の調節に深く関与している可能性が示唆された(投稿準備中)。
最近、ABC蛋白の一つであるABCl遺伝子が家族性無HDL血症の原因遺伝子であることが明らかになり、ABC1がコレステロールのフリッパーゼであると考えられている。ABC1はさらに、アニオントランスポ一タである可能性も示唆されている。そこで、ABC1に構造が類似しているABC2の全長cDNAを初めて単離した。ABC2は脳に極めて発現が多く、in situ hybridizationの結果、特に白質に分布することから、主にoligodendrocyteに発現している可能性が示唆された(投稿中)。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki,M.,Fujikura,K.,Kotake,K.,Inagaki,N.,et al.,: "Immuno-localization of sulfonylurea receptor 1 in rat pancreas."Diabetologia. 42. 1204-1211 (1999)
• [文献書誌] Sunaga,Y.,Inagaki,N.,et al.,: "Troglitazone but not pioglitazone affects ATP-sensitive K^+ channel activity."Eur.J.Pharmacol.. 381. 71-76 (1999)
• [文献書誌] Yamada,K.,Nakata,M.,Horimoto,N.,Saito,M.,Matuoka,H.and Inagaki,N.: "Measurement of glucose uptake and intracellular calcium concentraion in single,living pancreatic β-cells."J.Biol.Chem.,. (in press). (2000)
• [文献書誌] 稲垣暢也: "ATP感受性K^+チャネル"医学のあゆみ. 188. 309-313 (1999)
• [文献書誌] 稲垣暢也: "受容体型ABCタンパク質SUR"最新医学. 54. 30-37 (1999)
• [文献書誌] 稲垣暢也: "膵β細胞イオンチャネルの分子生物学"Diabetes Frontier. 11. 105-111 (2000)
• [文献書誌] Miki,T.,Inagaki,N.,et al.,: "Potassiun ion channels. Structure and function of ATP-sensitive potassium channels"Academic Press. 492 (1999)