1999 年度実績報告書

ATP感受性カリウムチャネルの分子制御機構と生理作用

研究課題

研究課題/領域番号	10217207
研究機関	札幌医科大学
研究代表者	堀尾嘉幸札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)
研究分担者	竹村晴夫札幌医科大学, 医学部, 講師 (20106462) 八田愼一札幌医科大学, 医学部, 助教授 (60094223) 宮本篤札幌医科大学, 医学部, 助教授 (50166196) 種本雅之大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (40303945) 稲野辺厚大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (00270851)
キーワード	カリウム / チャネル / ATP感受性カリウムチャネル / スルフォニル尿素受容体 / ニコランジル / 平滑筋 / binding assay
研究概要	ATP感受性カリウムチャネルはスルフォニル尿素受容体(SUR)サブユニットとKirサブユニットからなっており、細胞内ATPによって抑制されるユニークな内向き整流カリウムチャネルである。このチャネルの制御機構について、Kirサブユニットの働きを検討した。その結果、チャネルの性質の1つであるコンダクタンスがKir6.1では40ps、Kir6.2では80psであった。この違いはチャネルの穴を形成する領域(H5)の両側にあるリンカーと呼ばれる領域がもたらしていることをはじめて見い出した。さらに、最近解かれた立体構造上でこのリンカー部分が穴のすぐ上に位置して、Kir6.1では穴がせばめられていることが判明し、リンカーがコンダクタンス形成に大切であることを明らかとした。一方、SURサブユニットの機能について各種薬物の作用から検討を加え、ニコランジルはSUR2Bを活性化するが、SUR2Bと末端42アミノ酸が異なるだけのSUR2Aにはほとんど効かないこと、ピナシジルは両者ともによく活性化すること、MCC-134はSUR2Bに非常に強く、SUR2Aに弱く活性化するがSUR1には抑制的に作用することを見い出した。即ち、SURサブユニットの種類によって薬物の効果が異なること、SURサブユニットのC末端が薬物作用の発現に影響することを見い出した。また、C末端の薬物作用における重要性は薬物結合実験binding assayによっても再確認され、Mg^<2+>ADPが薬物結合に影響することも見い出した。これら薬物の反応性からも血管平滑筋のATP感受性カリウムチャネルがSUR2BとKir6.1からなっていることが再確認された。

研究成果
(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Shindo T, et al: "MCC-134, a novel vascular relaxing agent, is an inverse agonist for the pancreatic-type ATP-sensitive K^+ channel"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 292. 131-135 (2000)
[文献書誌] Russ U, et al: "Coexpression with the inward rectifier K^+ channel Kir6.1 increases the affinity of the vascular sulfonylurea receptor SUR2B for glibenclamide"Mol Pharmacol.. 56. 955-961 (1999)
[文献書誌] Requnte VP et al.: "Extracellular links in Kir subunits control the unitary conductance of SUR/Kir6.0 ion channels"EMBO J.. 18. 3317-3324 (1999)
[文献書誌] Hambrock A et al.: "KATP channel modulator binding to sulfonylurea receptors SUR2A and SUR2B : Opposite effects of MgADP"Mol. Pharmacol.. 55. 832-840 (1999)
[文献書誌] Okuyama Y et al.: "The effects of nucleotides and potassium channel openers on the SUR2A/Kir6.2 complex K^+ channel expressed in a mammalian cell line, HEK293T cells"Pflugers Arch. 435. 595-603 (1998)
[文献書誌] Shindo T et al.: "SUR2 subtype (A and B)-dependent differential activation of the cloned ATP-sensitive K^+ channels by pinacidil and nicorandil"Br. J. Pharmacol.. 124. 985-991 (1998)
[文献書誌] Horio Y. et al.: "Current Topics in Membranes. Vol 46, Potassium Channels : Molecular strycture, Function, and Diseases."Academic Press. 492 (1999)
[文献書誌] 堀尾嘉幸、大谷修: "カラー図解人体の正常構造と機能"日本医事新報社. 100 (2000)

1999 年度 実績報告書

ATP感受性カリウムチャネルの分子制御機構と生理作用

研究代表者

堀尾 嘉幸 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)

研究成果

[文献書誌] Shindo T, et al: "MCC-134, a novel vascular relaxing agent, is an inverse agonist for the pancreatic-type ATP-sensitive K^+ channel"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 292. 131-135 (2000)

[文献書誌] Russ U, et al: "Coexpression with the inward rectifier K^+ channel Kir6.1 increases the affinity of the vascular sulfonylurea receptor SUR2B for glibenclamide"Mol Pharmacol.. 56. 955-961 (1999)

[文献書誌] Requnte VP et al.: "Extracellular links in Kir subunits control the unitary conductance of SUR/Kir6.0 ion channels"EMBO J.. 18. 3317-3324 (1999)

[文献書誌] Hambrock A et al.: "KATP channel modulator binding to sulfonylurea receptors SUR2A and SUR2B : Opposite effects of MgADP"Mol. Pharmacol.. 55. 832-840 (1999)

[文献書誌] Okuyama Y et al.: "The effects of nucleotides and potassium channel openers on the SUR2A/Kir6.2 complex K^+ channel expressed in a mammalian cell line, HEK293T cells"Pflugers Arch. 435. 595-603 (1998)

[文献書誌] Shindo T et al.: "SUR2 subtype (A and B)-dependent differential activation of the cloned ATP-sensitive K^+ channels by pinacidil and nicorandil"Br. J. Pharmacol.. 124. 985-991 (1998)

[文献書誌] Horio Y. et al.: "Current Topics in Membranes. Vol 46, Potassium Channels : Molecular strycture, Function, and Diseases."Academic Press. 492 (1999)

[文献書誌] 堀尾嘉幸、大谷修: "カラー図解 人体の正常構造と機能"日本医事新報社. 100 (2000)

1999 年度実績報告書

堀尾嘉幸札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)

[文献書誌] 堀尾嘉幸、大谷修: "カラー図解人体の正常構造と機能"日本医事新報社. 100 (2000)