アドレノメデュリンの循環調節作用機序の解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10218202
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平田 恭信 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70167609)
• 研究分担者: 鈴木 越 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (40313134)
• キーワード: アドレノメデュリン / cGMP / cAMP / アポトーシス / NO

研究概要

【目的】AMは強力な血管拡張作用を有するが、内因性AMが実際に血管の緊張度の調節に関与しているかは不明である。今回我々はAM-TG,KOマウスの腎血管ならびに大動脈における血管反応性の変化から内因性AMの循環調節系での意義を検討した。【方法】10-12週齢雄性のKO、TGおよび同腹の野生型マウス(WT)の右腎を単離灌流し、アセチルコリン(ACh)、AM、CGRP、AM受容体拮抗薬であるAM(22-52)やCGRP(8-37)、NO合成阻害薬であるL-NMMAおよびcGMP特異的phosphodiesterase阻害薬であるE-4021による腎灌流圧(RPP)の変化を検討した。同様にKO、TGならびにWTマウスから摘出した大動脈リング標本においてノルエピネフリン(NE)による前収縮後に内皮の有無で上記の薬物投与による張力の変化を測定した。【結果】灌流腎でのRPPの基礎値はKO>WT>TGの順に高かった。ACh、AM、CGRP投与ではKO>WT>TGの順で用量依存性にRPPを低下させ、AM-TGではこれらに対する血管拡張反応が低下していた。一方、AM(22-52)とCGRP(8-37)はそれらの単独投与でRPPを用量依存性に上昇させ、その大きさはTG>WT>KOの順であった。さらにL-NMMAはRPPを上昇させ、E-4021ではRPPを低下させたが、その変化の程度もTG>WT>KOの順であった。大動脈リング標本での検討でも腎血管床と同様の反応であった。すなわちACh、AM、CGRP投与による血管拡張はKO>WT>TGの順で減弱していたが、L-NAME投与ないし、内皮剥離後の収縮増加はTG>WT>KOの順で大きかった。【結論】マウス腎血管床および大動脈においてAMの発現量に平行してAM受容体拮抗薬やNOの作用の阻害・増強薬に対する血管緊張度が変化した。これらのことはAMが血管緊張度の調節に重要な役割を担っていること、さらにこの機序にNOの関与が大きいことを示している。

研究成果

• [文献書誌] Sata M,Hirata Y, et al.: "Adrenomedullin and nitric oxide inhibit human endothelial cell apoptosis via a cGMP-independent mechanism."Hypertension. 36. 83-88 (2000)
• [文献書誌] Kakoki M,Hirata Y, et al.: "Effects of tetrahydrobiopterin on endothelial dysfunction in rats with ischemic acute renal failure."J Am Soc Nephrol. 11. 301-309 (2000)
• [文献書誌] Hirata Y, et al.: "Hypertension, diabetes mellitus, hypercholesterolemia, and endothelin B receptor-mediated renal nitric oxide release-Response."Circulation. 101. e228-e229 (2000)
• [文献書誌] Suzuki E,Hirata Y, et al.: "Reentry into the cell cycle of contact-inhibited vascular endothelial cells by a phosphatase inhibitor : possible involvement of extracellular signal-regulated kinase and phosphatidylinositol 3-kinase."J Biol Chem. 275. 3637-3644 (2000)
• [文献書誌] Nagata D,Hirata Y, et al.: "Cyclin A downregulation and p21cip1 upregulation correlate with GATA-6-induced growth arrest in glomerular mesangial cells."Circ Res. 87. 699-704 (2000)
• [文献書誌] Nagata D,Hirata Y, et al.: "Transcriptional activation of the cyclin D1 gene is mediated by multiple cis elements including SP1 sites and a cyclic AMP responsive element in vascular endothelial cells."J Biol Chem. 276. 662-669 (2001)