2001 年度実績報告書

アドレノメデュリンの循環調節作用機序の解析

研究課題

研究課題/領域番号	10218202
研究機関	東京大学
研究代表者	平田恭信東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70167609)
研究分担者	佐田政隆東京大学, 医学部・附属病院, 医員鈴木越東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (40313134)
キーワード	adrenomedullin / 動脈硬化 / NO / Akt / 血管内皮 / PI3-K
研究概要	Adrenomedullin(AM)による内皮依存性血管拡張反応の細胞内シグナル伝達系を検討した。 1.ラット大動脈リング標本を用いて、内皮の有無、phosphatidylinositol-3kinase(PI-3-K)阻害薬Wortmannin(WT)とLY294002(LY)、MEK1/2阻害薬PD98059(PD)存在下のAMによる張力の変化を調べた。2.ラット胸部大動脈を摘出し、100nMのWT,30μMのLY, PD存在下でAMのAktリン酸化をWestern blotで解析した。さらにCalcium(Ca)/Calmodulin(CaM)系および細胞外Ca濃度がAMのAktリン酸化に及ぼす影響を解析した。3.同様なex vivoの系においてLY、NO合成酵素阻害薬L-NAMEならびにCaキレート剤(EDTA)がAMのcGMP産生に及ぼす影響を検討した。4.ラットの腹部大動脈の血管内皮にdominant negative Akt(Ad/dnAkt)をアデノウイルスに組み込みtransfectionして48時間後にAMによる張力の変化を検討した。 1.AMの血管拡張作用は大動脈内皮の剥離により有意に減弱し、WTやLY前投与下でほぼ完全に消失したが、PD前投与では抑制されなかった。2.AMによりAktは時間・用量依存性にリン酸化された。AMによるAktのリン酸化はLYやWT前投与により抑制され、Ca/CaM阻害薬であるKN93の1μMの前投与でcontrolの40%に抑制された。さらにAktリン酸化は細胞外Ca濃度に依存して減少した。3.AMは用量依存的にcGMP産生を増加させたが、LY、EGTAおよびL-NAMEの前投与にてべースラインまで抑制された。4.Ad/dnAktを血管内皮に感染させるとAMによる血管拡張は、内皮剥離程度まで抑制された。以上より、AMの内皮依存性血管拡張反応はPI-3-Kを介したAktの活性化に大きく影響され、またAMによるPI-3-K/Aktの活性化はCa/CaM系を介すると考えられた。AktによるeNOSのリン酸化がeNOSの活性化に重要であるという最近の知見を考慮すると、AMもPI3K/Aktを介したNO産生の促進によって血管緊張度を調節している可能性が示唆された。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Endothelial nitric oxide synthase is essential for the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin to promote collateral growth-in response to ischemia"FASEB J. 15. 2530-2532 (2001)
[文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y et al.: "Effects of intracavernous administration of adrenomedullin on erectile function in rats"Peptides. 22. 1913-1918 (2001)
[文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y et al.: "Adrenomedullin Induces Endothelium-Dependent Vasorelaxation via the Phosphatidylinositol 3 Kinase/Akt-Dependent Pathway in Rat Aorta"Circ Res. 89. 63-70 (2001)
[文献書誌] Saiura A, Hirata Y et al.: "Circulating smooth muscle progenitor cells contribute to atherosclerosis"Nature Med. 7. 382-383 (2001)
[文献書誌] Shindo T, Hirata Y et al.: "Vascular abnormalities and elevated blood pressure in mice lacking adrenomedullin gene"Circulation. 104. 1964-1971 (2001)
[文献書誌] Oh-hashi Y, Hirata Y et al.: "Elevated Sympathetic Nervous Activity in Mice Deficient in CGRP"Circ Res. 89. 983-990 (2001)

2001 年度 実績報告書

アドレノメデュリンの循環調節作用機序の解析

研究代表者

平田 恭信 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70167609)

研究成果

[文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Endothelial nitric oxide synthase is essential for the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin to promote collateral growth-in response to ischemia"FASEB J. 15. 2530-2532 (2001)

[文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y et al.: "Effects of intracavernous administration of adrenomedullin on erectile function in rats"Peptides. 22. 1913-1918 (2001)

[文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y et al.: "Adrenomedullin Induces Endothelium-Dependent Vasorelaxation via the Phosphatidylinositol 3 Kinase/Akt-Dependent Pathway in Rat Aorta"Circ Res. 89. 63-70 (2001)

[文献書誌] Saiura A, Hirata Y et al.: "Circulating smooth muscle progenitor cells contribute to atherosclerosis"Nature Med. 7. 382-383 (2001)

[文献書誌] Shindo T, Hirata Y et al.: "Vascular abnormalities and elevated blood pressure in mice lacking adrenomedullin gene"Circulation. 104. 1964-1971 (2001)

[文献書誌] Oh-hashi Y, Hirata Y et al.: "Elevated Sympathetic Nervous Activity in Mice Deficient in CGRP"Circ Res. 89. 983-990 (2001)

2001 年度実績報告書

平田恭信東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70167609)