アドレノメデュリンの生理的・臨床的意義に関する発生学的・分子医学的研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10218204
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中尾 一和 京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263)
• 研究分担者: 斎藤 能彦 奈良県立医科大学, 第一内科, 教授 (30250260) ; 向山 政志 京都大学, 医学研究科, 助手 (40270558) ; 伊藤 裕 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40252457) ; 小川 佳宏 京都大学, 医学研究科, 助手 (70291424)
• キーワード: アドレノメデュリン / アドレノメデュリン受容体 / RAMP / 血管発生 / 血管障害 / 内皮細胞 / 腎障害 / 酸化ストレス

研究概要

1.血管発生・再生分化におけるAMの意義の検討
AMの血管発生・再生分化における意義を検討するため、われわれの開発したマウスES細胞より内皮細胞が分化誘導するin vitroでの血管発生モデルを用いて、AM受容体コンポーネントの発現を解析したところ、初期段階からRAMP2の発現を認め、AMが血管初期発生に意義を有する可能性が示唆された。また、培養血管内皮細胞を用いた内皮傷害再生モデルにおいて、AMの添加はVEGFと同程度の強力な内皮再生活性を有することを明らかにし、血管再生における意義を示唆した。
2.血管障害・リモデリングにおけるAMの意義の検討
高血圧や動脈硬化の病態に内皮障害の重要性が注目されている。我々は培養系を用いて、shear stressに加え酸化ストレスが内皮からのAMの産生・分泌を亢進させるとともに、エンドセリン分泌を抑制することを見出した。さらにAM特異的モノクローナル抗体による中和実験より、内皮からのAMがautocrine調節因子として強力な増殖抑制とともにエンドセリン分泌抑制作用を仲介することを示し、AMが血管障害に抑制的に働く可能性を示唆した(Am J Physiol)。
3.腎臓におけるAMおよびその受容体の病態生理的意義の検討
AMおよび受容体は腎糸球体や尿細管に発現し、autocrine/paracrine調節因子として働くことが想定される。AM受容体コンポーネントであるRAMPファミリーの腎での発現を検討し、間質線維化水腎症モデルではRAMP1,2の著明な発現亢進を来すことを見出し、腎障害時に受容体レベルで著しい発現変化が起こることを示した(Peptides)。またこのモデルの腎スライスではAMのsecond messengerであるcAMP含量が増加しており、その増加はAM添加でさらに促進され、AM中和抗体で抑制されたことから、病態時にAM応答性が増強する可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Takatoshi Saito: "Coordinate regulation of endothelin and adrenomedullin secretion by oxidative stress in endothelial cells"American Journal of Physiology. 281(3). H1364-H1371 (2001)
• [文献書誌] Masashi Mukoyama: "Role of adrenomedullin and its receptor system in renal pathophysiology"Peptides. 22(11). 1925-1931 (2001)
• [文献書誌] Takayoshi Suganami: "Overexpression of brain natriuretic peptide in mice ameliorates immunemediated renal injury"Journal of the American Society of Nephrology. 12(12). 2652-2663 (2001)
• [文献書誌] Naoki Sawada: "cGMP-dependent protein kinase phosphorylates and inactivates RhoA"Biochemical and Biophysical Research Communications. 280(3). 798-805 (2001)
• [文献書誌] Kentaro Doi: "C-type natriuretic peptide induces redifferentiation of vascular smooth muscle cells with accelerated reendothelialization"Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 21(6). 930-936 (2001)
• [文献書誌] Hideki Chusho: "Dwarfism and early death in mice lacking C-type natriuretic peptide"Proceedings of National Academy of Sciences in USA. 98(7). 4016-4021 (2001)
• [文献書誌] Yasutomo Fnkunaga: "Thiazolidinediones peroxisome proliferator-activated receptor γ agonists, regulate endothelial cell growth and secretion of vasoactive peptides"Atherosclerosis. 158(1). 113-119 (2001)
• [文献書誌] Mayumi Inoue: "Oxidized LDL regulates vascular endothelial growth factor expression in human macrophages and endothelial cells through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ"Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 21(4). 560-566 (2001)
• [文献書誌] Koichiro Kuwahara: "The neuron-restrictive silencer element-neuron-restrictive silencer factor system regulates basal and endothelin 1-inducible atrial natriuretic peptide gene expression in ventricular myocytes"Molecular and Cellular Biology. 21(6). 2085-2097 (2001)
• [文献書誌] Ichiro Hamanaka: "Induction of JAB/SOCS-1/SSI-1 and CIS3/SOCS-3/SSI-3 is involved in gp 130 resistance in cardiovascular system in rat treated with cardiotrophin-1 in vivo"Circulation Research. 88(7). 727-732 (2001)
• [文献書誌] Takehiko Izumi: "Blockade of the natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A inhibits NFκB activation and alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury"Journal of Clinical Investigation. 108(2). 203-213 (2001)
• [文献書誌] Hideki Yokoi: "Role of connective tissue growth factor in fibronectin expression and tubulointerstitial fibrosis"American Journal of Physiology. (発表予定). (2002)