アドレノメデュリンの循環器疾患における病態生理学的役割の解明と実験的治療の試み

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10218208
• 研究種目: 特定領域研究(B)
• 研究機関: 宮崎医科大学
• 研究代表者: 江藤 胤尚 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (10038854)
• 研究分担者: 栗原 裕基 東京大学, 医学部, 助手 (20221947) ; 加藤 丈司 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (20274780) ; 今村 卓郎 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (60203329)
• キーワード: アドレノメデュリン / PAMP / 受容体 / ラジオイムノアッセイ / 循環調節因子 / 血管作動性ペプチド / C末端アミド化

研究概要

“アドレノメデュリン(AM)″と“PAMP″は1993年にヒト褐色細胞腫より発見された共通の前駆体より生合成される強力な血管拡張性の降圧ペプチドである。AM・PAMPは副腎髄質以外の生体内の幅広い組織で生合成され、新しい生理活性ペプチドとして循環調節を始め生体内で重要な機能を果たしている可能性が示唆されている。本研究では新規生理活性ペプチドであるAMとPAMPの生体内での役割を解明し、病態生理学的意義を解明するための研究を行っている。
AMの新たな作用として、AMは心筋の蛋白合成を著明に抑制することが明らかにした。AMは心筋細胞で生合成されオートクリンやパラクリン的にレニンアンジオテンシン系に拮抗する形で、心筋肥大等の病態に関与している可能性が示された。現在、AMの蛋白合成抑制の機序やAM受容体との関連について検討している。
AM過剰発現マウスはすでに確立され、解析されつつある。AM過剰発現マウスは正常に比べ血圧が約15mmHg低く、この差はNOS合成酵素阻害薬でほぼ消失することから、AM産生亢進がNO依存性の低血圧を惹起することが示された。今後、AM過剰発現マウスの解析がさらに進むと思われる。
ヒト血中を循環しているAM免疫活性は成熟型AM(mAM)が合成される前の中間体のAM-Gly(iAM)であることを証明した。さらに、mAMの測定系を確立し、心不全患者の血中AM免疫活性を検討したところ、mAMは心不全の重症度に従い有意に増加した。本結果を元に、mAMとtotalAM(mAM+iAM)の両方を無抽出で測定可能な測定キットの開発が行わた。今後各種疾患におけるmAMとtotalAMの血中濃度が明らかにされてくると思われる。

研究成果

• [文献書誌] Tsuruda T,Kato J,Kitamura K,Kuwasako K,Imamura T,Koiwaya Y,Tsuji T,Kanagawa K,Eto T: "Adrenomedullin : a possible autocrine or paracrine inhibitor of hypertrophy of cardiomyocytes." Hypertension. 31(1Pt2). 505-510 (1998)
• [文献書誌] Kitamura K,Kato J,Kawamoto M,Tanaka M,Chino N,Kangawa K,Eto T: "The intermediate form of glycine-extended adrenomedullin in the major circulating molecular form in human plasma." Biochem Biophys Res Commun. 244(2). 551-555 (1998)
• [文献書誌] Saita M,Shimokawa A,Kunitake T,Kato K,Hanamori T,Kitamura K,Eto T,Kannan H: "Central actions of adrenomedullin on cardiovascular parameters and sympathetic outflow in conscious rats." Am J Physiol. 274(4Pt2). R979-984 (1998)
• [文献書誌] Hirano S,Ishiyama Y,Matsuo T,Imamura T,Sakata J,Kitamura K,Koiwaya Y,Eto T: "Decrease in circulating and urine adrenomedullin concentrations in stroke-prone spontaneously hypertensive rats." Hypertens Res. 21(1). 23-28 (1998)
• [文献書誌] Saita M,Ishizuka Y,Kato K,Kunitake T,Hanamori T,Kitamura K,Eto T,Kannan H: "Cardiovascular and sympathetic effects of proadrenomedullin NH2-terminal 20 peptide in conscious rats." Regul Pept. 77(1-3). 147-153 (1998)
• [文献書誌] Kita T,Kitamura K,Kuwasako K,Kawamoto M,Eto T: "Short-term modulation of the renin-angiotensin system does not alter plasma adrenomedullin concentration in humans." J Hypertens. 16(12Pt2). 2057-2062 (1998)
• [文献書誌] Kazuo Kitamura,Kenji Kangawa,Hisayuki Matsuo,Tanenao Eto: "Adrenomedullin" IOS Press, 27-36 (1998)
• [文献書誌] Kitamura K: "Aggiornamento II" Uses-firenze Press, 108-113 (1998)