| 研究課題/領域番号 |
10218208
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 宮崎医科大学 |
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研究代表者 |
江藤 胤尚 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (10038854)
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| 研究分担者 |
加藤 丈司 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (20274780)
今村 卓郎 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (60203329)
河南 洋 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (00049058)
栗原 裕基 熊本大学, 発生医学研究センター, 教授 (20221947)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2002
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| キーワード | アドレノメデュリン / CGRP / AM受容体 / CRLR / RAMP / 血圧調節 / 水電解質調節 / therapeutic application |
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| 研究概要 |
食塩負荷ラットの解析:高食塩負荷時のAMの役割を解明することを目的として、ラットに高塩食(8% NaCl)を負荷した。食塩負荷28日後に血中AM濃度が上昇し、腎臓と副腎におけるAMとAM受容体のmRNA発現も増加した。食塩負荷により血中アルドステロン濃度が低下しており、アルドステロン分泌を含めた水電解質調節におけるAMの役割が示唆された。AM受容体の解析:hRAMP1の細胞外ドメインにおいて、受容体特異性を決定する部位を特定することを目的として以下の実験を行った。hRAMP1のアミノ酸残基78-80、88-90、91-94、96-100、101-103の欠損変異体を作成して、hCRLRとともにHEK293細胞に発現させたところ、91-94、96-100、101-103の欠損変異体は、CGRP結合とCGRPまたはAMによる細胞内cAMP上昇を完全に抑制した。また、78-80、88-90の欠損変異体は、AMによるcAMP反応を抑制した。一方、91-103のアミノ酸残基を1残基ずつアラニンに置き換えて、cAMPの反応性を観察したが、アラニン置換によりCGRPに対する反応性にほとんど変化はみられなかった。すなわち、この部位がCGRPやAMとの結合に直接的に関与するのではなく、間接的に受容体の特異性を決定していると考えられた。AM過剰発現マウスの解析:CGRPはAMペプチドファミリーに属する。CGRPノックアウト(CGRP-KO)マウスを作成したところ、CGRP-KOマウスは正常に発育し繁殖能にも異常はなかったが、軽度の血圧上昇とともに、交感神経活動度の上昇、圧受容体反射による交感神経の過敏反応が認められた。CGRP-KOマウスにおける血圧上昇と圧受容体反射異常から、CGRPが交感神経系を抑制する調節因子として中枢性血圧調節に関与していることが明らかにされた。
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