新しい炎症・細胞増殖の調節因子としてのアドレノメデュリンの役割

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10218211
• 研究機関: 国立循環器病センター
• 研究代表者: 南野 直人 国立循環器病センター研究所, 研究機官管理室, 室長 (50124839)
• 研究分担者: 片渕 剛 国立循環器病センター研究所, 研究機官管理室, 室員 (50300976)
• キーワード: アドレノメデュリン / TNF-α / 炎症性サイトカイン / 炎症反応 / 全身性炎症反応症候群 / IL-1β / 線維芽細胞 / 敗血症性ショック

研究概要

アドレノメデュリン(AM)は副腎髄質細胞腫より単離された強力な血管弛緩性ペプチドであるが、血管内皮、平滑筋細胞、線維芽細胞、マクロファージなど多様な細胞で産生されることを報告した。AMの炎症や細胞増殖などとの関連を探るため、本年度の研究ではサイトカイン産生への影響、炎症関連疾患での動態などを検討した。
Swiss 3T3線維芽細胞は、AMを産生するとともに極めて特異的な受容体を発現し、細胞増殖もAMが変動させる。この細胞のTNF-α基礎分泌量をAMは変動しないが、IL-1βで亢進したTNF-α産生を用量依存的に約20%まで、TNF-α遺伝子発現量も18%まで抑制し、この作用は既知ペプチド中最も強力であった。このAMの反応は、受容体-cAMP-プロテインキナーゼA系を介する迅速な反応で、TNF-α mRAN量を1時間後に22%まで減少させた。
全身性炎症反応症候群患者における血中AM濃度を測定したところ、平均で健常者の16倍で、敗血症、外傷、火傷などの原因によらず全ての群で有意な上昇を認めた。敗血症性ショック患者などのAM濃度はTNF-α濃度、症状の重篤度や予後と相関し、血中AM濃度が炎症反応の程度を反映することが示唆された。
AMは血管壁細胞、間質系細胞など多様な細胞で産生され、炎症性サイトカインや内毒素などの刺激により共通して産生が亢進するが、産生されたAMは血管弛緩作用だけでなく、炎症性サイトカイン産生を抑制する炎症メディィエーターとしても機能することが明確となった。実際、全身性炎症反応症候群患者における顕著な血中AM濃度の上昇は、細胞レベルの研究成果が臨床データと一致することを示し、炎症症状の重篤度や予後の診断指標として使用できる可能性が示された。更に生体レベルでのAMの炎症調節機能について検討していきたい。

研究成果

• [文献書誌] Y. Nishitani, N.Minamino, et al.: "Increased urinary levels of adrenomedullin in patients with cystitis"Am. J. Kid. Dis.. 33. 772-777 (1999)
• [文献書誌] S.Inoue, N.Minamino, et al.: "Cerebral production of adrenomedullin after hypothermic cardiopulmonary bypass in adult cardiac surgical patients. cardiopulmonary bypass in adult"Anesth. Analg.. 88. 1030-1035 (1999)
• [文献書誌] S.Ueda, N.Minamino, et al.: "Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with systemic inflammatory response syndrome"Am. J. Resp. Crit. Care Med. 160. 132-136 (1999)
• [文献書誌] D.Nagata, N.Minamino, et al.: "Hypoxia-induced adrenomedullin production in the kidney"Kidney Int.. 55. 1259-1267 (1999)
• [文献書誌] Y.Hayashi, N.Minamino et al.: "Effects of thiopental, ketamine, etomidate, propofol and midazolam on the production of adrenomeddullin and endothelin-1 in vascular smooth muscle cells"Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.. 103. 325-331 (1999)
• [文献書誌] Y.Isumi, N.Minamino, et, al.: "Adrenomedullin suppresses interleukin-1α-induced tumor necrosis factor-β production in Swiss 3T3 cells"FEBS Lett.. 463. 110-114 (1999)