ノックアウトマウスを利用した腸ポリープ形成機構の研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10307002
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 武藤 誠 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (70281714)
• 研究分担者: 佐々木 宣哉 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (20302614) ; 松井 稔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (50282611)
• キーワード: Apc遺伝子 / COX2 / TGF-β / Dpc4遺伝子 / 悪性化進展

研究概要

1) Dpc4遺伝子欠損による腸癌における悪性化進展の機構解析
我々は従来より、家族性大腸ポリープ症のモデルマウスであるApc^<ΔA716>マウスを用いて、ポリープ形成機序の解析を行ってきた。今回、ポリープの悪性化進展を促すことを目的としてTGF-βファミリーのシグナルを制御しているDpc4(Smad4)遺伝子のノックアウトマウスを作出した。しかし、ホモ接合体は胎生7.0日で致死で、ヘテロ接合体は少なくとも12か月齢までは異常を確認できなかった。そこで、Apc遺伝子変異によって起きる腸管ポリープ症に及ぼすDpc4遺伝子変異の影響を調べるために、ApcとDpc4遺伝子の変異型が同一の染色体に位置する複合変異へテロマウスを作出した結果、腸ポリープの増殖亢進、管腔形成細胞のへテロ化、浸潤能獲得粘膜固有層の増生、さらに、皮下移植能の確立といった悪性度の高い表現型が観察された。これらの結果から、Dpc4遺伝子の欠損は腸癌における悪性化進展に関与していることが示された。
2) ヒト大腸癌における悪性化進展とシクロオキシゲナーゼ(COX2)発現量との相関
従来より大腸癌においてCOX2が発現し、その阻害剤(NSAIDs)が大腸癌形成過程を阻害することが疫学的、遺伝学的にも解明されてきた。今回、様々な段階にあるヒト大腸癌のcDNAあるいは組織をサンプルとして用い、COX2の発現量を測定した結果、大腸癌の悪性化進展とCOX2の発現量とに強い相関関係があることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Takaku, K et al.: "Intestinal tumoviganesis in compaund mutant nice of both Dpc4 and Apc genes" Cell. 92. 645-656 (1998)
• [文献書誌] Fujita, T et al: "Size-and invasion-depcrdent increase in cyclcoyygenase 2 fevels in human colovectal cancinovras." Cancer Research. 58 (21). 4823-4826 (1998)
• [文献書誌] Shida, N.et al: "Estrogen-indneed tumorigenesis in the pitutavy giand of TGFβ(+/-)Knockant nice" Biochem.Biophys.Acta. 1407. 79-83 (1998)
• [文献書誌] Sheng.H et al: "Nuclear translocation of β-catenin in nevaditany and cavcin agen-induced intestival adenomas" Cavcinogenesis. 19. 543-549 (1998)
• [文献書誌] Sugawara,A et al: "Characterization of mouse retinoid Xreceptor (RXR) -β gene prounotor." Endocrinology. 139. 3030-3033 (1998)
• [文献書誌] Taketo, M.M.: "Cyclooxygenast2 in receptors in tunovigenesis (pant 1&2)" J.Nath.Cancer.Inst. 90. 1529-1536, 1609-1620 (1998)
• [文献書誌] Taketo, M.M.: "Inflammation Inst." COX2 and colon cancer, 5 (1998)
• [文献書誌] Taketo, M.M.: "crinical Significance and Potautial of Seledive COX2 inhibitore" Suppression of intestinal polyposis by inhibition of cyclooxygenatc & in a mouse model for familial adenomations polypovis, 12 (1998)