| 研究概要 |
主な本研究により得られた実績概要は以下のとうりである。
1.新規遺伝子導入システム確立に向けたSeVベクターの生物学的特性に関する研究:1)種々の遺伝子を搭載した組み換え型SeVの血管壁構成細胞とともに諸臓器組織・細胞へのin vitro,in vivo導入ならびに発現効率はAdeno virusベクターに比べて遜色なく良好であり、加えて短時間(10分以内)の接触で十分な導入が可能であった。2)SeV投与後の局所、全身反応(炎症細胞浸潤、炎症性サイトカインなど)の解析、体液性ならびに細胞性免疫反応機構の解析を進めた。3)導入ベクター、外来遺伝子の小動物における分布などの検討を終了し、サルを含めた大型動物における安全性チェックを検討中である。
2.虚血組織における血管新生の分子機構:1)急性下肢虚血動物モデルでの外来性VEGF,FGF-2による側副血行路発達促進効果の検討:SeVベクターを用いてVEGF,FGF-2遺伝子を虚血筋組織に導入すると、組織学的検索ならびに血流測定により新生血管の増加と側副血行路形成が証明でき、明らかな下肢虚血の改善が誘導されたが、VEGF遺伝子導入ではむしろ下肢虚血は増悪した。
3.血管リモデリングにおける新生血管の病態学的意義:動脈硬化進展の病理形態学的指標の一つとして硬化病変における血管新生が重要であることをヒト冠動脈の病理学的検討により明らかにした。
4.ヒトPTCA後再狭窄おける新生血管の病態学的意義:ヒトPTCA後再狭窄症例のDCA標本を臨床病理学的に検討し、PTCA後再狭窄の予後不良因子を明らかにした。このことは、PTCA後再狭窄の発生病態にも血管壁傷害後の炎症・修復反応機構が重要な役割を果していること示唆している。
5.血管新生関連因子の遺伝子制御:病的血管リモデリングに関与しうる諸因子の産生制御法の開発の為に、Sp-1,AP-1に対するデコイを用いてVEGF,TGF-β1,組織因子など血管新生に関与する諸因子の腫瘍細胞、平滑筋細胞産生制御に有効であることを証明した。
6.新規DICモデルの開発とNOの発生病態学的意義についてNFkB活性化機構を中心に検討し、過凝固抑制におけるNOの意義を明らかにした。
7.びまん性内膜肥厚(DIT)は、動脈硬化病変の発生素地の一つとなりうることをヒト全身動脈の形態計測法による組織学的検索により明らかにした。
以上の成果を踏まえて、現在、「下肢虚血に対するSeV-FGF2遺伝子導入による血管新生療法」を学内倫理委員会に申請するべく準備中である。
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