| 研究分担者 |
福重 真一 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (90192723)
砂村 真琴 東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (10201584)
堀井 明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40249983)
渋谷 和彦 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (70260429)
古川 徹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (30282122)
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| 研究概要 |
1)これまでに膵がんにおいて高頻度に欠失を同定した6染色体領域のうち12q,17p,18qの3箇所の欠失が予後不良と有意な相関を示すことを示した。17pはp53遺伝子の領域,18qはSMAD4遺伝子の近傍である。
2)18qの欠失領域の標的遺伝子と考えられるSMAD4遺伝子のtwo-hitの異常のある膵癌細胞株に正常SMAD4遺伝子を導入してもがん細胞の増殖抑制効果は見られなかった。そのため,SMAD4遺伝子の異常は,増殖そのものに寄与するのではなく,発がん過程において,それ以外の何らかの機構での関与があるものと考えられる。ところで,18qの欠失が膵の発がん過程において初期変化であることを前年度までに明らかにしているが,本研究では18qの欠失が予後不良因子でもあることを示した。同領域にはSMAD4以外にもがん抑制遺伝子が存在し,一方の異常が初期変化,もう一方(恐らくSMAD4)の異常が予後不良因子である可能性が考えられる。
3)6q,12qにおいては,共通欠失領域をそれぞれ3箇所,2箇所同定し,6qの1箇所と12qの2箇所においては,欠失領域をカバーするBACによるコンティグを作成し,遺伝子を複数単離・解析した。12q21のDUSP6遺伝子,12q24のTDG遺伝子は多数の膵癌細胞株で発現抑制,あるいは消失が見られ,遺伝子発現が無くなることが発がん・進展過程に関与している可能性があるものと考えられ,現在,更なる解析を進めている。
4)MMP阻害剤やIL-12により腫瘍の血管新生が抑制されることを示し,腫瘍の増殖制御への応用の可能性を示した。また,p53の異常のあるがん細胞においてのみ増殖できるように改変したアデノウイルスを作成し,膵癌の治療への応用の可能性を示した。
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