ベスナリノンを用いた頭頸部癌の分化・アポトーシス誘導療法に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10307051
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 佐藤 光信 徳島大学, 歯学部, 教授 (00028763)
• 研究分担者: 川又 均 徳島大学, 歯学部, 助手 (70224847) ; 由良 義明 徳島大学, 歯学部・附属病院, 講師 (00136277) ; 吉田 秀夫 徳島大学, 歯学部, 助教授 (30116131)
• キーワード: ベスナリノン / 細胞分化 / アポトーシス / TSC-22 / p21^<WAF> / p27^<kip1> / 唾液腺癌 / 口腔扁平上皮癌

研究概要

1.ヒト唾液腺癌細胞を分化誘導剤ベスナリノン(3,4-dihydro-6-[4-(3,4)-dimethoxbenzoyl-1-piperazinyl]-2(1H)-quinolinone)で処理して誘導される転写調節因子TSC-22の構造と機能について、以下の諸点を明らかにした。
(1)TSC-22のdown-regulationは、in vitro、in vivoにおける唾液腺癌、口腔扁平上皮癌の細胞増殖を著明に促進した。一方、TSC-22の過剰発現は、ヒト唾液腺癌細胞の足場非依存性増殖を有意に抑制した。
(2)TSC-22タンパクの過剰発現は、アポトーシスの誘導を介して抗癌剤(5-Fu,CDDP,BLM)及び放射線の感受性を増強した。この場合、アポトーシスの誘導はTSC-22タンパクの細胞質から核へのtranslocationと関連していた。(3)TSC-22は酵母及び哺乳動物細胞において、転写活性化能を保有していなかった。
2.ヒト唾液腺癌細胞(TYS)はmutant p53(codon281^<Asp→His>)を保有し、TGF-βレセプター(I,II,III)を発現している。in vitro,in vivoで増殖しているTYS細胞をベスナリノンで処理すると、p53のdown-regulationとp21^<WAF1>及びp27^<kip1>並びにTGF-β1のup-regulationをNorthern blotting及びWestern blottingにより検出し、TYS細胞の分化・アポトーシスとの関連性が示唆された。一方、他のヒト唾液腺癌細胞(HSG,HSG-AZA1,HSG-AZA3)のp53は野生型であるが、ベスナリノン処理によりp53のdown-regulationが検出された。なお、ベスナリノンが投与された頭頸部癌(唾液腺癌と口腔扁平上皮癌)においても、p53,p21^<WAF1>,p27^<kip1>の発現動態は同様であった。

研究成果

• [文献書誌] Hitoshi Tsujimoto: "Effect of epidermal growth factor administration on the development of mouse salivary gland carcinomas."J.Oral Pathol.Med.. 28(1). 30-36 (1999)
• [文献書誌] Masayuki Azuma: "TGF-β1 inhibits NF-kB activity through induction of IkB-α expression in human salivary gland cells: A possible mechanism of growth suppression by TGF-β1."Exp.Cell Res.. 250(1). 213-222 (1999)
• [文献書誌] Hitoshi Kawamata: "Haematogenous cytokeratin 20 mRNA as a predictive marker for recurrence in oral cancer patients."Brit.J Cancer. 80(3/4). 448-452 (1999)
• [文献書誌] Hitoshi Kawamata: "Balance between activated-STAT and MAP kinase regulates the growth of human bladder cell lines after treatment with epidermal growth factor."Int.J.Oncol.. 15(3). 661-667 (1999)
• [文献書誌] Masato Okamoto: "Liposome-incorporated interferon-γ-inducing molecule derived from OK-432,a streptococcal preparation"J.Immunother.. (in press).