多因子性ヒト疾患マウスモデルによる疾患原因遺伝子の単離:アトピー性皮膚炎を中心に

2001 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 10308036
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 米川 博通 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所・研究員(副所長) (30142110)
• 研究分担者: 多屋 長治 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (90175456) ; 岡本 美恵子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80152354) ; 前田 幸子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (40109947) ; 烏山 一 東京医科歯科大学, 医学研究科, 教授 (60195013) ; 吉川 欣亮 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (20280787) ; ISHIKAWA AKIRA NAGOYA UNIVERSITY GRADIATE SCHOOL OF BIOAGRICULTURAL SCIENCES ASSOCIATED PROFESSOR (20211724) ; WAKANA SHIGEHARU RIKEN GENOMIC SCIENCES CENTER, INVESTIGATOR (90192434)
• 研究期間 (年度): 1998 – 2001
• キーワード: ヒト疾患モデルマウス / アトピー性皮膚炎 / 高IgE血症 / NC / Nga / ラディエーションハイブリッドパネル / 多因子連鎖解析 / マイクロサテライト / MSM / Ms

研究概要

本研究は、ヒトの多因子性疾患であるアトピー性皮膚炎の発症を支配する遺伝子を、その動物モデルであるNC/Ngaマウスを用い、分子遺伝学的解析、および発生工学的解析により明らかにすることを目的としている。与えられた研究期間の間に、NC/Ngaマウスと日本産野生マウス由来の近交系MSMとで戻し交配分離個体系約600頭を作成し、個体ごとに皮膚炎の発症、血中IgE値を測定し、それぞれについてマイクロサテライトマーカーとのその連鎖を見た。その結果、皮膚炎発症と血中IgE値の間に連鎖的相関は見られなかった。さらに、皮膚炎を重度に発症した分離個体および高いIgE値を示した個体の肝臓より核DNAを抽出し、各染色体につき20cM間隔の染色体特異的マイクロサテライトマーカーを用いて遺伝子タイピングとQTL解析を行った。その結果、高IgE血症の発症に関しては、有意水準に存在するQTLは発見できなかった。これは、NC/Ngaの血中IgE濃度が他のマウスと比べ、異常に高いことに起因することが判明した。一方、皮膚炎発症に関しては、有意水準以上のQTLをマウス第9染色体上に発見し、その遺伝子座をderm1と命名した。今年度は引き続き、このderm1領域近傍に存在する免疫現象に関与する遺伝子座をデータベースにより検索し、候補と思われる遺伝子のcDNAを用いて、SNP解析とderm1に関する連鎖解析、およびラディエーションハイブリッドパネルによる解析を併用して行った。このデータをもとに現在までのところ、発見されたderm1遺伝子座の候補となるものは得られておらず、引き続き解析を続行中である。また、このderm1領域のより詳細な連鎖解析を行うために、derm1に対するNC/Nga、およびMSM/Msバックグラウンドのコンジェニックマウスを開発しており、現在それらのコンジェニックマウスでの皮膚炎発症の有無を観察している。本研究組織は本年度で終了するが、これまでに得られた成果をもとにこの研究は引き続き進めてゆく予定である。さらに、これまで作製したアレルギー性疾患モデルのトランスジェニックマウスを応用してのアトピー性皮膚炎に関する研究も着実に成果を上げている。

研究成果

• [文献書誌] Kohara, Y. et al.: "A major Determinant Quantitative-trait Locus Responsible for Atopic Dermatitis-like Skin Lesions in NC/Nga Mice is Located on Chromosome 9"Immunogenetics. 53. 15-21 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kubo, S. et al.: "Drastic up-regulation of FcεRI on mast cells is induced by IgE binding through stabilization and accumulation of FcεRI on the cell surface"J. Immunol.. 167. 3427-3434 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kikkawa, Y. et al.: "Microsatellite database for MSM/Ms and JF1/Ms, molossinus-derived inbred strains"Mamm. Genome. 12. 750-752 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kubo et al.: "IgE stabilizes its high affinity receptor (FcεRI) on mast cells in vitro and ex vivo"Activating and inhibitory immunoglobulin-like receptors. Eds. Cooper M.D. et al.. 183-188 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsuoka et al.: "Establishment of antigen-specific IgE transgenic mice to study pathological and immunobiological roles of IgE in vivo"Int. Immunol.. 99. 521-532 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 米川博通他: "マウスラボマニュアル"シュプリンガーフェアラーク東京. 339 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kohara, Y., Tanabe, K., Matsuoka, K., Kanda, N., Matsuda, H., Karasuyama, H. and Yonekawa, H.: "A Major Determinant Quantitative-trait Locus Responsoble for Atopic Dermatitis-like Skin Lesions in NC/Nga Mice is Locatted on Chromosome 9"Immunogenetics. 53. 15-21 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kubo, S., Matsuoka, K., Taya. C., Kitamura, F., Takai, T., Yonekawa, H., and Karasuyama, H.: "Drastic up-regulation of FcεRI on mast cells is induced by IgE biding through stabilization and accumulation of FcεRI on the cell surface"J. Immunol. 167. 3427-3434 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kikkawa. Y., Miura. I., Takahama, S., Wakana, S., Yamazaki, Y., Moriwaki, K., Shiroishi, T. and Yonekawa. H.: "Microsatellite detabase for MSM/Ms and JF1/Ms, molossinus-derived inbred strains"Mamm. Genome.. 12. 750-752 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kubo, S., Matsuoka, K., Taya, C., Kitamura, F., Yonekawa. H. and Karasuyama. H.: "IgE stabilizes its high affinitvy receptor (Fc ε RI) on mast cells in vitro and ex vivo : The mechanism of lgE-mediated Fc□RI up-regulation and its physiological meaning"Activating and inhibitory immunoglobulin-like receptors. Eds, Cooper M. D., Takai, T., Ravetc, J. V. Spring-Verlag Tokyo. 183-188 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsuoka. K., Taya, C., Kubo, S., Toyama-Sorimachi, N., Kitamura, F., Ra, C., Yonekawa, H. and Karasuyama, H.: "Establishment of antigen-specific IgE transgenic mice to study pathological and immunobiological roles of IgE in vivo"Int Immunol. 11. 987-994 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より