海洋天然物の薬理資源としての開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10356011
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 尾崎 博 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (30134505)
• 研究分担者: 伏谷 伸宏 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (70012010) ; 堀 正敏 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (70211547) ; 唐木 英明 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (60011912) ; 石田 行知 三菱化学生命科学研究所, 主任研究員 ; 松永 茂樹 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (60183951)
• キーワード: 海産毒 / 生理活性 / conotoxin / xestospongins / 平滑筋 / 心筋 / 肥満細胞

研究概要

本研究は、海洋生物由来の新規天然生理活性物質を探索し、その生理・薬理活性を調べ、これによって新たな医薬、農薬、研究試薬創出のための基盤とすることを目的としている。昨年度は海綿由来の、イソプレン化合物stelletamide(ST)ファミリーとペトロシノールを取り上げ、その生物作用機序を解明した。本年度は、生理活性に関するプロジェクトとしては、同じく海綿由来でIP3受容体阻害作用を持つといわれるxestosonginに焦点を当てた。
1.心筋に対する作用:saponinで作成したskinned fiberはIP3を加えることにより律動性の収縮を発現させた。Xestosongin-Cは、この収縮を特異的に抑制した。intactな組織の電気刺激による単縮はxestosongin-Cで影響されなかったが、αアドレナリン受容体で増強した部分をxestosongin-Cは特異的に抑制した。これにより、α受容体を介する陽性変力作用にIP3が関与することが証明できた。
2.肥満細胞に対する作用:肥満細胞における抗原刺激による細胞内Ca濃度上昇作用の機序については不明な点が多かったが、xestosongin-Cを用い、Ca増加の持続相にIP3が深く関わることが証明できた。
3.平滑筋に対する作用:小腸平滑筋に対しては、skinned fiberにおいてはxestosongin-Cはリアノジン受容体には作用せず、IP3受容体のみを抑制した。しかし、intactな組織および細胞では、電位依存性のCaならびにKチャネルを抑制し、特異性が見られなかった。
4.海洋天然物の生理活性として、conotoxin類のイオンチャネルに対する作用を解明できた。
5.新規海洋生理活性物質として、haplosamates、penarolidessinulamide、octaprenylhydroquinone、pseudotheonamide、ruburosidesなどを単離し、構造を決定した。

研究成果

• [文献書誌] T.Oka, K.Sato, M.Hon, H.Ozaki, H.Karaki: "Xestospongin C, a novel blocker of IP3 receptor, attenuates the increase in cytosolic calcium level and degranulation that is induced by antigen in RBL-2H3 mast cells"Br. J. Pharmacol.. (印刷中). (2002)
• [文献書誌] K.Sato, K.Horibe, K.Amano, M.Mitusi-Saito, M.Hori, S.Matsunaga, N.Fusetani, H.Ozaki, H.Karaki: "Membrane permeabilization induced by discodermin A, a novel marine bioactive peptide"Toxicon. 39. 259-264 (2001)
• [文献書誌] S.Miyamoto, M.Izumi, M.Hori, M.Kobayashi, H.Ozaki, H.Karaki: "Xestospongin C, a selective and membrane-permeable inhibitor of IP3 receptor, attenuates the positive inotropic effect of a-adrenergic stimulation in guinea-pig papillary muscle"Br. J. Pharmacol.. 130. 650-654 (2000)
• [文献書誌] M.Nakamura, Y.Ishida, T.Kohno, K.Sato, H.Nakamura: "Synthesis of[Cys(5)]mu-conotoxin GIIIA and its (derivatives as a probe of Na(+) channel analysis"Biochem Biophys Res Commun.. 283. 374-378 (2001)
• [文献書誌] M.Nakamura, Y.Niwa, Y.Ishida, T.Kohno, K.Sato, Y.Oha, H.Nakamura: "Modification of Arg-13 of mu-conotoxin GIIIA with piperidinyl-Arg analogs and their relation to the inhibition of sodium channels"FEBS Lett.. 503. 107-110 (2001)