薬物相互作用の定量的評価と副作用回避のための処方設計支援システムの開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10357022
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 伊賀 立ニ 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60012663)
• 研究分担者: 折井 孝男 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50231246) ; 佐藤 均 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (40187224) ; 澤田 康文 九州大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80114502) ; 中野 重行 大分医科大学, 医学部, 教授 (10033341) ; 樋口 駿 九州大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (40218699)
• キーワード: 薬物相互作用 / 副作用回避 / 処方設計支援システム / 医薬品情報 / 臨床試験 / 薬理遺伝学

研究概要

1.薬物相互作用のメカニズム解明:最近注目されている小腸における薬物相互作用のメカニズムを解明するため、グレープフルーツジュース(GFJ)と薬物の相互作用について実験を行った。ヒト小腸由来細胞であるCaco-2を用い、GFJ中のジヒドロキシベルガモチンがP-糖蛋白質(薬物排出ポンプ)の作用を阻害することを発見した。このメカニズムによって、GFJが小腸において薬物代謝酵素の阻害とともに薬物吸収を亢進させ血中濃度を上昇させる可能性が示された。
2.非臨床試験による薬物間相互作用の定量的予測法の確立とヒトにおける相互作用に関する臨床試験を行うための用量設定:1.の実験結果を含め、予測のためのモデル解析を行った。モデル薬物として降圧剤(Ca拮抗薬)であるフェロジピンおよび免疫抑制剤であるシクロスポリンを用いた。実験動物としてラットを用い、in vivoとin vitro実験に基づいてクリアランス理論から相互作用の肝臓、小腸における寄与を定量的に解析した。また、各種阻害剤の肝臓内、小腸上皮細胞内動態を検討することによって肝臓内、小腸内薬物濃度を推定することができ、血液中濃度の増加率が予測可能となった。さらに、ヒトにおける薬物動態に関する情報を組み込むことにより、ヒトにおける阻害剤存在時の血液中濃度増加率を推定することに成功した。
3.薬物代謝酵素についての遺伝多型の検索:CYP2C19に関しては、extensive metabolizer(EM)に分類されるwt/m1とwt/m2は、クリアランス値がwt/wt(野生型)とpoor metabolizer(PM)の中間の値をとることが示され、m1、m2をヘテロ型で有することでも代謝活性が低下することが示された。胃潰瘍患者におけるオメプラゾールの効果を検討した結果、添付文書に記載されている常用量では内視鏡観察による改善率はPM(83%)がEM(32%)より著しく、治癒に至る期間もPMが有意に短期間であった。
4.既に市販されている医薬品における薬物相互作用を回避するための用量調節法や代替薬の選択に関する情報構築:薬物相互作用に関する臨床報告を遡及的に検索し、血液中濃度変化から相互作用回避のための用量設定法を確立し、さらに代替薬となる薬物をリストアップした。
5.薬物相互作用回避法に関する薬品情報検索システムソフトの構築:4.で得られた情報をデータベース化し、迅速に検索・解析可能とした。これを発展させ、既存のコンピュータを用いて臨床で活用可能なソフトを開発した。
6.薬物相互作用に関する薬品情報を病院内で提供するための処方オーダリングシステムの構築と評価:5のソフトを病院内の処方オーダリングシステムへ組み込むととともに、処方チェック・鑑査システムを構築した。

研究成果

• [文献書誌] 伊賀立ニ,澤田康文,その他: "Quantitative prediction of metabolic inhibition of midazolam by erythromycin, diltiazem, and verapamil in rats : implication of concentrative uptake of inhibitors into liver"J. Pharmacol Exp. Ther.. 292. 1118-1126 (2000)
• [文献書誌] 伊賀立ニ,澤田康文,その他: "Quantitative prediction of metabolic inhibition of midazolam by itraconazole and ketoconazole in rats : implication of concentrative uptake of inhibitors into liver"Drug Metab. Dispos.. 27. 395-402 (1999)
• [文献書誌] 伊賀立ニ,澤田康文,その他: "Correlation between in vivo and in vitro hepatic uptake of metabolic inhibitors of cytochrome P-450 in rats"Drug Metab. Dispos.. 27. 1225-1231 (1999)
• [文献書誌] 樋口 駿,その他: "Reliability of the omeprazole hydroxylation index for CYP2C9 phenotyping : possible effect of age liver disease and length of therapy"Br. J. Clin. Pharmacol.. 47. 115-119 (1999)
• [文献書誌] 樋口 駿,その他: "CYP2C9 polymorphism effect on phenobarbitione pharmacokinetics in Japanese patients with epilepsy : Analysis by population pharmacokinetics"Eur. J. Clin. Pharmacol.. (2000)
• [文献書誌] 伊賀立ニ,沢田康文,その他: "Inhibition of vinblastin efflux mediated by P-glycoprotein by grapefruit juice components in Caco-2 cells"Biol. Pharm. Bull.. 21. 1062-1066 (1998)
• [文献書誌] 伊賀立ニ,その他: "癌化学療法時の薬物相互作用"先端医学社. 462 (1998)
• [文献書誌] 伊賀立ニ: "医薬品情報学(第2版)"東京大学出版会. 248 (1998)