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2000 年度 実績報告書

スフィンゴ糖脂質による神経細胞の増殖・分化シグナルの制御

研究課題

研究課題/領域番号 10470029
研究機関名古屋大学

研究代表者

古川 鋼一  名古屋大学, 医学部, 教授 (80211530)

研究分担者 古川 圭子  名古屋大学, 医学部, 講師 (50260732)
浦野 健  名古屋大学, 医学部, 助教授 (70293701)
キーワードスフィンゴ糖脂質 / ガングリオシド / 糖鎖 / ニューロン / ノックアウト / トランスジェニック / クローニング / 変性
研究概要

脳神経系におけるスフィンゴ糖脂質糖鎖の機能解明のため、糖転移酵素遺伝子のクローニングとその人為的操作により解析を行った。神経系培養細胞における糖鎖リモデリングと、糖鎖変異マウスの作製およびその異常表現型の解析により、細胞および生体内における糖鎖機能の解明をめざした。
α-シリーズガングリオシドの合成に働く、GD1α合成酵素、ついでGD1α/GT1aα/GQ1b1α合成酵素遺伝子の単離に成功した。これらはコリン作動性ニューロンに特徴的だといわれ、マイナー成分であるが重要性が指摘されてきたガングリオシドである。さらに、グロボ系糖脂質の合成に働くGb3/CD77合成酵素、Gb4合成酵素の遺伝子クローニングにも成功し、その構造と発現分布を明らかにした。
遺伝子ノックアウトによる解析では、GM2/GD2合成酵素遺伝子ノックアウトマウスで、加齢に伴って、知覚異常、運動異常、および様々な病理学的変化、即ち知覚鈍痲、坐骨神経の変性、歩行異常、後根神経節と脊髄後角におけるニューロンの変性などを認めるに至った。これらは、複合型ガングリオシドが神経系組織の維持に必須であることを示すものと考えられた。さらにGD3合成酵素遺伝子のノックアウトマウスでは、40週齢を越えると、おもにオスにおいて、行動異常、筋力低下などが明らかに観察された。このマウスとGM2/GD2合成酵素遺伝子ノックアウトマウスのダブルノックアウトマウスを作成したところ、GM3しか持たないマウスが生まれ、幼児の時から神経変性や行動異常を認めた。また生後12週を過ぎると突然死を起こすなど、単独ノックアウトでは見られなかった新規の異常、即ち新規の糖脂質糖鎖機能の存在が示唆された。

  • 研究成果

    (6件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (6件)

  • [文献書誌] Michiichiro Ito et al.: "Specificity of carbohydrate structures of gangliosides in the activity to regenerate the rat axotomized hypoglossal nerve."Glycobiology. (in press).

  • [文献書誌] Tetsuya Okajima et al.: "Expression cloning of human globoside synthase cDNAs : Identification of β3Gal-T3 as UDP-N-acetylgalactosamine : globotriaosylceramide β1,3-N-acetylgalactosa-minyltransferase."J.Biol.Chem.. 275. 40498-40503 (2000)

  • [文献書誌] Koichi Furukawa et al.: "Molecular basis for the p phenotype : Identification of distinct and multiple mutations in the α1,4-galactosyltransferase gene in Swedish and Japanese individuals."J.Biol.Chem.. 275. 37752-37756 (2000)

  • [文献書誌] Yoshinao Kojima et al.: "Molecular cloning of Gb3/CD77 synthase, a glycosyltransferase that initiate the synthesis of globo-series glycosphingolipids."J.Biol.Chem.. 275. 15152-15156 (2000)

  • [文献書誌] Tetsuya Okajima et al.: "Molecular cloning and expression of mouse GD1a/GT1aa/GQ1ba synthase (ST6GalNAc VI) gene."J.Biol.Chem.. 275. 6717-6723 (2000)

  • [文献書誌] Satoshi Fukumoto et al.: "GD3 synthase gene expression in PC12 cells results in the continuous activation of TrkA and ERK1/2 and enhanced proliferation."J.Biol.Chem.. 275. 5832-5838 (2000)

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公開日: 2002-04-03   更新日: 2016-04-21  

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