神経系の発生に関わる新規受容体型チロシンキナーゼRor1、2の機能解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470030
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 南 康博 神戸大学, 医学部, 教授 (70229772)
• キーワード: Ror1,2 / 受容体型チロシンキナーゼ / ノックアウトマウス / 心室中隔欠損 / 肺機能不全 / 骨軟骨形成不全

研究概要

本年度の研究においては、受容体型チロシンキナーゼmRor1,mRor2の機能を明らかにする目的で、昨年度に樹立したこれらの遺伝子ノックアウトマウスの表現型解析を行った。mRor1,mRor2欠損マウスはいずれも新生児致死に至るが、それらの表現型は大きく異なることが明らかとなった。mRor1欠損マウスでは外観上の異常は認められず、進行性の呼吸不全により生後約24時間以内に死亡した。一方、mRor2欠損マウスは生直後より努力様呼吸と顕著なチアノーゼが認められ、ミルクを飲むことなく6時間以内に死亡した。mRor2欠損マウスの体のサイズ、重量は野生型に比し80-90%と小さく、四肢・尾が顕著に短く、顎の低形成が認められた。mRor2欠損マウスにおいては、発生初期に尾、体節の形態異常が、発生後期あるいは新生児期では骨格形成不全、肺機能不全、心室中隔欠損が認められた。骨格系においては、前肢・後肢の遠位部に著しい形成不全が認められ、さらに助骨の癒合と椎骨の変形が認められた。組織学的解析から、超骨骨端板の増殖層において軟骨細胞の減少と不整な配列が認められ、椎骨においては骨化中心の位置が不規則であり、かつ軟骨細胞の成熟過程に異常があることが明らかとなった。また、mRor1欠損マウスにおいては、骨格系の異常は認められなかったが、mRor1,mRor2両遺伝子の欠損マウス(ダブルノックアウトマウス)においては、mRor2欠損マウスで認められた骨格系の異常が増強されることから、mRor1も骨軟骨形成過程に関与することが示唆された。このような一連の所見から、mRor1,mRor2は当初予想されなかった骨軟骨形成過程においても重要な役割を担うことが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Takeuchi,T.,---,and Minami,Y.: "mRor2 receptor tyrosine kinase is required for the heart development and limb formation"Genes to Cells. 5. 71-78 (2000)
• [文献書誌] Ishihara,I.,Minami,Y.-,and Yamamura,H.: "Activation of calpain precedes morphological alterations during hydrogen peroxide-induced apoptosis in neuronally differentiated mouse embryonal carcinoma"Neurosci.Lett.. 279. 97-100 (2000)
• [文献書誌] Ueda,T.,---,and Minami,Y.: "Distribution and intracellular localization of a mouse homologue of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase Iβ2 in the nervous system"J.Neurochem.. 73. 2119-2129 (1999)
• [文献書誌] Oishi,I,---,and Minami,Y.: "Spatio-temporally regulated expression of receptor tyrosine kinases,mRor1,mRor2,during mouse development: implications in development and function of the nervous system"Genes to Cells. 4. 41-56 (1999)
• [文献書誌] 南康博: "ブレインサイエンスレビュー1999"医学書院. 11 (1999)