| 研究課題/領域番号 |
10470048
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
人体病理学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
福本 学 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (60156809)
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| 研究分担者 |
里見 進 東北大学, 医学研究科, 教授 (00154120)
眞鍋 昇 京都大学, 農学研究科, 助教授 (80243070)
嶌原 康行 京都大学, 医学研究科, 助教授 (30196498)
八重樫 弘 東北大学, 医学研究科, 助手 (40182290)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| キーワード | 肝細胞癌 / 胆管細胞癌 / 肝炎ビールマ / P53 / mdm2 / マイクロサテライト / LOH / 遺伝子不安定性 |
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| 研究概要 |
基礎的データの蓄積のため、原発性肝癌の中で肝細胞癌(HCC)と肝内胆管癌(ICC)について216マイクロサテライトマーカーによるヘテロ接合性消失(LOH)を全染色体において包括的に検討した。HCCとICCの発生初期ではは共通な発癌ステップが存在するが、より悪性に変化する際に異なった遺伝子変異が加わっていること、染色体6qのLOHはCCCの発生に重要であるが、HBV感染例では3q,16qのLOHが重要であることが明らかとなった。戦時中に使用された血管造影剤トロトラスト(ト)がICCの発生に大きな役割を演じている。ト症ICCでは癌抑制遺伝子p53のA→Gtransitionが多いが、非ト症例ではp53変異の頻度は少ないことを明らかにした。非ト症ICCでp53遺伝子変異のない症例に、p53蛋白の機能を阻害するmdm2遺伝子増幅・蛋白発現亢進がみられた。p53遺伝子変異とmdm2高発現を合わせると、半数以上の症例でp53異常が存在することを明らかにした。ICCの発癌にp53異常が大きな役割を演じていることが判明した。また、ト症のp53変異がtransitionであるため、p53遺伝子変異が遺伝子不安定性に起因していると考えられたため、マイクロサテライト不安定性を検討した。その結果、マイクロサテライト不安定性は70%以上の症例にみられること、DNAミスマッチ修復遺伝子のhMLH1,hMSH2遺伝子プロモーター領域のメチル化が関与しているが、トの沈着量が少なく、発癌までに長期を要した症例におおいことが判明した。非ト症ではマイクロサテライト不安定性はト症の1/3の症例であるが、これらの症例にはp53変異が少ないことも明らかとなった。以上から、ICC発癌過程には遺伝子不安定を介する症例とそうでない症例が存在することが明らかとなった。
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