| 研究課題/領域番号 |
10470054
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
八木橋 操六 弘前大学, 医学部, 教授 (40111231)
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| 研究分担者 |
山岸 晋一朗 弘前大学, 医学部, 助手 (80301026)
八木橋 法登 弘前大学, 医学部, 助手 (10250622)
黒滝 日出一 弘前大学, 医学部, 講師 (40215108)
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| キーワード | ポリオール代謝 / グリケーション / 細胞傷害 / 糖尿病 / 合併症 |
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| 研究概要 |
高血糖からもたらされる細胞内代謝異常として、解糖系副側経路としてアルドース還元酵素(AR)を介したポリオール代謝活性化がある。私どもはヒトARを多量に発現するトランスジェニックマウス(Tg)を作成し、このマウスにおける組織病変発生とその機構について検討した。TgはPCR法によるTailSouthern法により選別した。ARを発現しないマウスを対照マウス(Lm)として用いた。TgおよびLmいずれもストレプトゾトシン(STZ)により糖尿病状態に8-16週間し、その時の腎および末梢神経病変を病理学的に検討した。今回は、TgおよびLm間での病変の差をみることを主とし、血管系における酸化ストレス状態、生化学的変化の検討は2年目以降の課題とした。その結果、今回、糖尿病のTgは糖尿病のLmに比し、同程度の体重、血糖状態であるにも拘わらず、より強い神経伝導速度遅延、末梢神経での髄鞘変性、軸索変性の所見を示した。また腎糸球体においても、メサンギウム領域の拡大がもっとも強く呈した。これらの結果から、AR発現を基盤としたポリオール代謝亢進が、ヒト糖尿病類似の合併症病変成立に関与することが確認された。現在、TgおよびLmにおける末梢神経、腎臓での生化学的異常として、ポリオール代謝産物の測定とともに、Protein kinase CおよびNa,K-ATPaseなどのエネルギー代謝系、およびDNA傷害の8 OH-dGを測定し傷害機構の詳細をみている。一方、ポリオール代謝と同じく最近重要視されてきている蛋白の非酵素的糖化については、現在AGE作成とともに組織および血中AGE測定系の確立と、アミノグアンニジンなどの糖化抑制剤によりいかに組織病変が防止されるかを検討しているところである。
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