高血糖からの細胞傷害機能の研究:糖尿病合併症の成因と予防について

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470054
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 八木橋 操六 弘前大学, 医学部, 教授 (40111231)
• 研究分担者: 山岸 晋一朗 弘前大学, 医学部, 助手 (80301026) ; 和田 龍一 弘前大学, 医学部, 助手 (20260408) ; 黒田 日出一 弘前大学, 医学部, 助教授 (40215108)
• キーワード: 糖尿病 / 細胞障害 / 合併症 / 細小血管障害 / 末梢神経障害 / AGE / ポリオール代謝 / アルドース還元酵素

研究概要

糖尿病性合併症の成因には高血糖からのポリオール代謝亢進、蛋白の非酵素的糖化(グリケーション)、proteinkinase C(PKC)活性異常、などの機構が提唱されているが、これらの機構がいかに関与するのか知られていない。そこで、(1)ポリオール代謝の律速酵素であるヒトアルドース還元酵素(AR)を過剰発現するトランスジェニックマウス(Tg)を作製し、糖尿病状態での末梢神経変化を検討し、AR発現の意義を検討した。また、(2)後期糖化生成物(AGE)作製し、正常ラットに投与し、その腎、末梢神経に与える影響を検討した。結果として、Tgでは糖尿病状態で、対照の同腹マウス(Lm)に比し、高度の神経伝導速度の低下、神経生化学的にもNa,K-ATPase低下を認めた。問題とされるPKCについては、坐骨神経内での有意の低下、神経周膜での上昇がみられ、神経内と血管に富む周膜とでは異なる変化がみられた。一方、AGE投与により、著しい神経伝導速度の低下がみられた。このとき、血管内皮傷害を示す血清トロンボモジュリンは高値を示した。神経内AGEの蓄積はみられなかったが腎糸球体ではメサンギウム領域にAGEの沈着を認めた。これらの結果から、AGEが単に高血糖の結果の産物ではなく、合併症の成因に一義的な役割をもつものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Ruichi Wada: "Effects of OPB-9195, anti-glycation agent, on experimental diabetic neuropathy"Eur J Clin Invest. 31(6). 513-520 (2001)
• [文献書誌] Hiroyuki Kasajima: "Enhanced in situ expression of aldose reductase in peripheral nerve and renal glomeruli in diabetic patients"Virchows Arch. 439(1). 46-54 (2001)
• [文献書誌] Soroku Yagihashi: "Neuropathy in diabetic mice overexpressing human aldose reductase and effects of aldose reductase inhibitor"Brain. 124(12). 2448-2458 (2001)
• [文献書誌] Hiroyasu Sakuraba: "Reduced beta-cell mass and expression of oxidative stress-related DNA damage in the islet of Japanese type II diabetic patients"Diabetologia. 45(1). 85-96 (2002)
• [文献書誌] 八木橋繰六: "糖尿病性腎症におけるポリオール代謝の役割"腎と透析. 51(臨時増刊号). 117-123 (2001)
• [文献書誌] 和田龍一: "糖尿病性神経障害とサイトカイン"Diabetes Frontier. 12(5). 603-610 (2001)
• [文献書誌] 松岡健平: "糖尿病性神経障害ーポリオール代謝と最近の進歩ー"永田忠直(現代医療社). 363 (2001)