Vβ8T細胞による自己免疫病増悪機構の解明とTCRを標的とした遺伝子治療

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470055
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松澤 昭雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50012745)
• 研究分担者: 田村 敏生 東京大学, 医科学研究所, 助手 (40291306) ; 中野 英樹 東邦大学, 医学部, 助手 (30266928) ; 善本 隆之 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80202406)
• キーワード: lpr^<cg>遺伝子 / CD4欠損変異 / 自己免疫病 / CD4T細胞 / 糸球体腎炎 / 可溶性CD4 / 自己抗体 / 免疫複合体

研究概要

細胞結合性CD4を欠損する(CD4^<-/->)突然変異マウスをMRL-lpr^<cg>マウスへ3〜4回戻し交配してCD4^<-/->,CD4^<-/+>-及びCD4+/+-lpr^<cg>マウスを作出し、自己免疫病症状の発生経過及び重症度を比較することにより、CD4^+ T細胞の役割を解明した。CD4^<-/->-lpr^<cg>マウスで、蛋白尿症や糸球体腎炎の臨床症状が軽減したが、血管炎は変わりなっかた。リンパ臓器については、表在性及び深在性リンパ節の腫脹が軽減したが、脾腫には変化がなっかた。血液中の免疫グロブリン、免疫複合体、抗核抗体、抗DNA抗体などの自己反応性物質及びγインターフェロンの量が全般的に低下していた。腎糸球体への免疫複合体の沈着量も減少していた。腫脹リンパ節を構成する細胞については、lpr^<cg>に特徴的なB220^+CD4^-、CD8^-(double negative=DN)T細胞が著しく減少し、DN B220^-細胞が多いのが目立った。脾臓でもDN B220^-が増加していたが、DN T細胞の割合に差がなっかた。両リンパ臓器でCD4^+ T細胞を補充するように増加していた。以上の結果から、CD4^+ T細胞の欠損により自己反応性物質の産生が抑えられて、腎臓への沈着物が減少し糸球体腎炎が軽減することが判明し、lpr^<cg>による自己免疫病の誘発でCD4^+ T細胞が重要な役割を果たしていることが確認された。CD4^<-/+>-及びCD4^<+/+>-lpr^<cg>マウスで病態に差がなかったことから、このCD4突然変異遺伝子が産生する可溶性CD4分子は自己免疫症状に影響を与えないことが判かった。しかし、リンパ節腫脹や脾腫の進行と共に可溶性CD4が増加することは、DN T細胞がそれを産生する可能性を示唆し、DN T細胞の起原を考える上で重要な知見である。CD4^+ T細胞のうちTh1とTh2のいずれがより自己免疫病と関係するかを明らかにするため、lL-12トランスジェニックlpr^<cg>で観察を進めている。TCRVβ8.2鎖ペブチドの予防ワクチンとして応用についても研究を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Cunn, M.D., Matsuzawa, A, et al.: "Mice lacking expression of secondary lymphoid-organ chemokine have defects in lymphocyte homing and dendric cell localization." Journal of Experimental Medicine. 189. 451-460 (1999)
• [文献書誌] Nagase, H., Matsuzawa, A., et al.: "Novel mutant mice secreting soluble CD4 without expression of membrane-bound CD4." European Journal of Immunology. 28. 403-412 (1998)
• [文献書誌] Nakano, H., Matsuzawa, A., et al.: "A novel mutant gene involved in T lymphocyte-specific homing into peripheral lymphoid organs on mouse chromosome 4." Blood. 91. 2886-2895 (1998)
• [文献書誌] Seino, K., Matsuzawa, A., et al.: "Chemotactic activity of soluble Fas ligand against polymorphonuclear leukocytes." Journal of Immunology. 161. 4484-4488 (1998)
• [文献書誌] Shimizu, M., Matsuzawa, A., et al.: "Antitumor activity exhibited by Fas ligand(CD95L)overexpressing on lymhpoid cells against Fas^+ tumor cells." Cancer Immunology Immunotherapy. 47. 143-148 (1998)
• [文献書誌] Shimizu, M., Matsuzawa, A., et al.: "Induction of antitumor immunity with Fas/APO-1 ligand(CD95L)-transfected neuroblastoma Neuro-2a cells." Journal of Immunology. (In press). (1999)