etsファミリーがん遺伝子による赤血球分化阻害の分子機構

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470063
• 研究機関: (財)佐々木研究所
• 研究代表者: 及川 恒之 財団法人 佐々木研究所, 細胞遺伝部, 部長 (80150241)
• 研究分担者: 山元 ひとみ 財団法人 佐々木研究所, 細胞遺伝部, 研究員 (30290977) ; 根岸 文子 財団法人 佐々木研究所, 細胞遺伝部, 研究員 (40177902) ; 山田 俊幸 財団法人 佐々木研究所, 細胞遺伝部, 主任研究員 (20183981)
• キーワード: 白血病 / 細胞分化 / アポトーシス / PU.1 / Ets / 転写因子 / CBP / HDAC

研究概要

マウス赤白血病(MEL)発症の原因遺伝子であるetsファミリーPU.1遺伝子のMEL細胞の増殖や分化への影響について解析し、本年度は、以下の点を新たに明らかとした。
1)PU.1のN末には転写補助因子CBP(CREB binding protein)が結合し、Etsファミリ転写因子とその他の転写因子(c-Myb)間でCBPを介した「正」および「負」のクロストークが生じる。2)PU.1過剰発現で誘導されたMEL細胞の増殖抑制とアポトーシスは、CBPを過剰発現することにより解除されるのに対し、細胞分化の抑制は解除されない。3)PU.1はEts結合配列をタンデムに繋いだプロモーターに対してはCBPと協調して転写促進に働く一方で、Ets結合配列をもたないc-myc,c-fosなど多くの遺伝子のプロモーターに対してはHDAC(histone deacethylase)を介し、逆にその転写活性を抑制する。4)PU.1の過剰発現により、survival moter neuron (SMN)遺伝子、転写因子MEF2遺伝子と相同性を示す遺伝子などいくつかの興味ある既知および未知遺伝子発現が変動するとともに、マクロファージ特異的細胞マーカーが出現する。
以上の分子機構により、PU.1により赤血球分化が抑制されると推測される。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto H.et al.: "Physical and functional interactions between the transcription factor PU.1 and the coactivator CBP"Oncogene. 18. 1495-1501 (1999)
• [文献書誌] Oikawa T.et al.: "The role of Ets family transcription factor PU.1 in hematopoietic cell differentiation,proliferation and apoptosis"Cell Death and Differentiation. 6. 599-608 (1999)
• [文献書誌] Iijima Y.et al.: "A new ETV6/TEL partner gene, ARG (ABL related gene) identified in an AML-M3 cell line with a t(1 ; 12) translocation"Blood. 95. 2126-2131 (2000)
• [文献書誌] 山元ひとみ、及川恒之: "Etsファミリー転写因子PU.1の機能"蛋白質 核酸 酵素. 44・9. 1389-1395 (1999)
• [文献書誌] 根岸文子、及川恒之: "CATアッセイとルシフェラーゼアッセイ"血液・腫瘍科(特別増刊号). 40. 530-537 (1999)
• [文献書誌] 及川恒之: "血液細胞の増殖・分化とEtsファミリー転写因子"血液フロンティア. 10・1. 51-58 (2000)