エンドトキシン病態の分子論的解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470071
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
• 研究分担者: 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60241171) ; 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (40236914) ; 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043) ; 審良 静男 大阪大学, 医学部, 教授 (50192919) ; 柏村 信一郎 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00185761)
• キーワード: インターロイキン18 / 劇症肝炎 / caspase-1 / Fasリガンド / caspase-1欠損マウス

研究概要

Propionibacterium acnes(P.acnes)の加熱死菌を前投与したマウスに微量のLSPを投与すると、血中のIL-18値の著明な上昇がおこり、さらに肝臓では劇症肝炎様の病変が誘導される。しかし、抗IL-18抗体をLPS投与と同時に投与するとこの肝臓の病変はほぼ完全に抑制される。IL-18は生理活性の無い前駆体としてマクロファージ系をはじめ多様な細胞に恒常的に産生・貯蔵され、LPSの刺激下に活性化されたCaspase-1の作用で切断されたのち、活性型IL-18として分泌される。最近、好中球をFasLで刺激するとIL-1βが産生されることが明らかとなった。面白いことにCaspase-1の遺伝子欠損マウスの好中球をFasLで刺激しても同じ結果となった。筆者等はこの結果に注目して、IL-18の分泌もCaspase-1非依存性におこるのではないかと考えた。得られた結果は予想通りで、P.acnesの加熱死菌を前投与したマウスの肝臓のKupffef細胞はFas抗原を発現し、この細胞をFasLで刺激すると成熟型のIL-18の分泌が認めちれた。P.acnesとLPS投与で誘導される肝障害は、caspase-1欠損マウスやIL-18欠損マウスを用いた場合はおこらない。ところが、P.acnes前処置したcaspase-1欠損マウスに可溶性のFasLを投与したところ、血中のIL-18値の著明な上昇がおこり、さらに肝臓では劇症肝炎様の病変が誘導された。しかし、P.acnes前処置したIL-18欠損マウスに可溶性のFasLを投与しても劇症肝炎様の病変は誘導されなかった。以上の結果から、我々はFasLは直接的に肝細胞傷害を誘導するばかりでなく、Fasを発現しているKupffer細胞に作用してIL-18の産生を誘導することで、NK細胞やTh1細胞上のFasLの発現をさらに増強させ、その結果、さらに肝細胞傷害が増強されるのではないかと結論するに至った。今回の研究から、FasLとし18の間にポジテイブフィードバックルーブが存在することが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Hayashi,N.,et al.: "Kupffer cells from Schistosoma mansoni-infected mice participate in the prompt type 2-differentiation of hepatic T cells in response to worm antigens"J.Immunol.. 163. 6702-6711 (1999)
• [文献書誌] Kaisho,T.,et al.: "Impairment of natural killer cytotoxic activity and interferon-γ production in C/EBP γ-deficient mice"J.Exp.Med.. 190. 1573-1581 (1999)
• [文献書誌] Tsutsui,H.,et al.: "Caspase-1-independetnt, Fas/Fas ligand-mediated IL-18 secretion from macrophages causes acute liver injury in mice"Immunity. 11. 359-367 (1999)
• [文献書誌] Hyodo,Y,et al.: "Interleukin 18 upregulates perforin-mediated NK activity without increasing perforin messenger RNA expression by binding to constitutively expressed IL-18 receptor"J.Immunol.. 162. 1662-1668 (1999)
• [文献書誌] Tsuji,H.,et al.: "Alleviation of lipopolysaccharide-induced acute liver injury in Propionibacterium acnes-primed IFN-γ-deficient mice by a concomitant reduction of TNF-α,IL-12,and IL-18 production"J.Immunol.. 162. 1049-1055 (1999)
• [文献書誌] Sakao,Y.,et al.: "IL18-deficient mice are resistant to endotoxin-induced liver injury but highly susceptible to endotoxin shock"Int.Immunol.. 11. 471-480 (1999)
• [文献書誌] 岡村春樹,他: "エンドトキシン研究2 新しい展開(日本エンドトキシン研究会 編)"菜根出版. 7 (1999)
• [文献書誌] 松井 聖,他: "エンドトキシン研究2 新しい展開(日本エンドトキシン研究会 編)"菜根出版. 7 (1999)