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自己免疫疾患は、自己抗原に対する免疫系のトレランスの破綻によって起こるが、その機序は未だ不明である。自己トレランスは、自己抗原と結合したリンパ球の除去や不応答によって成立するので、抗原受容体シグナル伝達の異常は自己免疫疾患につながると考えられる。実際、抗原受容体(BCR)刺激により活性化されるチロシンキナーゼLynのノックアウトマウスではB細胞反応が亢進しており、抗体産生の増加、自己抗体産生がみられ、自己免疫性腎炎等の自己免疫病を発症した。さらにLyn欠損トリB細胞株DT40を用いて、Lynは抗原受容体シグナルによるc-myc遺伝子発現誘導に抑制性に働くこと、この抑制は蛋白キナーゼC(PKC)の活性化の抑制によること、さらにこの抑制活性はLynのキナーゼ活性に非依存的であることを見出した。この新しいLynの機能は、B細胞の自己抗原に対する非特異的反応を抑制するのに寄与していると思われる。
本年度は、BCRからPKCの活性化、そしてc-mycの発現につながるシグナル経路を明らかにすることを目的として、c-mycプロモーターに結合し転写を誘導するNF-κBの活性化機構を調べた。BCRシグナルによるNF-κBの活性化機構はこれまで不明であった。その結果、BCR刺激によりIκB-kinase(IKK)βが活性化すること、NF-κBの活性化にはIKKβのほか、Syk、Btkキナーゼ、PLCγ2およびアダプターBASHが必要なこと、そして、種々のPKCインヒビターを用いた実験より、PKCαあるいはβが必要なことが明らかになった。BASHはSykによりリン酸化され、BtkおよびPLCγ2と結合し、その結果PLCγ2が活性化されることが知られている。従って、このBASHを介した経路がPKCα/βの活性化、IKKβの活性化、そしてNF-κBの活性化に重要であると考えられる。また、Lynは間接的にBASHと結合することを見出した。これより、LynがBASHを介してPKC活性化を制御している可能性が考えられた。PKCα/βがどのようにIKKβを活性化するのかは今後の問題である。
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