| 研究課題/領域番号 |
10470126
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
内科学一般
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
西本 憲弘 大阪大学, 健康体育部, 助教授 (80273663)
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| 研究分担者 |
超智 隆弘 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (80112035)
吉崎 和幸 大阪大学, 健康体育部, 教授 (90144485)
松本 智成 大阪大学, 健康体育部, 助手 (10311763)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| キーワード | 慢性関節リウマチ / サイトカイン / インターロイキン6(IL-6) / 腫瘍壊死因子(TNFα) / ヒト型化抗体 / 可溶性IL-6レセプター / SSI-1 / ネガティブフィードバック |
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| 研究概要 |
1.抗インターロイキン-6レセプター(IL-6R)抗体がマウスならびにサルのコラーゲン誘導関節炎モデルの関節炎と関節破壊を阻止することを示した。
2.ヒト型化抗IL-6R抗体が、既存の抗リウマチ薬に抵抗性の難治性RA患者に対し有効であることを解明した。すなわち、IL-6はRAの病態形成にとって主要なサイトカインの一つであり、IL-6シグナル阻害がRAの新しい治療法となりうることを立証した。
3.IL-6は可溶性IL-6R(sIL-6R)の存在下で、滑膜細胞の増殖を抑制し、TNFαによる増殖刺激作用と拮抗すること、さらにTNFα刺激によって滑膜細胞から産出されるIL-6は、TNFαによる滑膜増殖のネガティブフィードバック因子として作用することを示した。したがってRAの主病態と考えられる滑膜増殖はサイトカインのバランス異常に伴う二次的なものである可能性が示唆された。
4.SCIDマウスに、ヒトRA関節組織を移植して作成したヒトRAモデルマウスを用いた治療実験により、RAに対するIL-6阻害の治療効果は滑膜増殖に対する直接的な作用ではなく、単核球を中心とする炎症性細胞の浸潤阻止、破骨細胞活性化や血管新生の阻害によることを明らかにした。つまりIL-6阻害の標的細胞を選択することで、より副作用が少なくより有効な治療法の確立が可能である。
5.IL-6にはSSI-1と呼ばれる内因性のネガティブフィードバック因子が存在するが、RA滑膜細胞ではSSI-1とそのファミリー分子の一つであるSSI-3がIL-6/sIL-6R刺激によって誘導されることから、RAの炎症病態に関与している可能性を示した。この分子の導入によるIL-6細胞内シグナルの制御の可能性がある。
以上の結果からIL-6を標的とした分子・遺伝子治療の可能性を示した。
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