全身性エリテマトーデス患者自己抗体産生におけるレセプターエディティング不調の解析(レセプターエディティング不調における患者Bリンパ球Recombination activating gene(RAG)発現異常の果たす役割の解析)

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470127
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 鈴木 登 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教授 (40235982)
• 研究分担者: 坂根 剛 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (40127519)
• キーワード: レセプターエディティング / recombination / アポトーシス / 全身性エリテマトーデス / RAG / 自己抗体 / 抗DNA抗体

研究概要

全身性エリテマトーデス(SLE)では抗DNA抗体をはじめとする自己抗体の産生が特徴的だが、その産生機序の詳細は明らかではない。我々はこれまでにSLE患者での抗DNA抗体産生にはBリンパ球レベルでのレセプターエディティングの不調が関与することを示した。レセプターエディティングが正しく起こるためにはrecombination activating gene,RAGの発現が必要である。これまでRAGの発現はプレB細胞や未熟B細胞に限られており、一旦発現された細胞表面免疫グロブリンの抗原特異性はその細胞が死ぬまで変わらないと考えられていた。本年度の検討から、正常者末梢血Bリンパ球においても平均50パーセント以上の細胞においてRAGが発現されることとそれに伴い免疫グルブリン遺伝子の再構成が起こることが明らかになった。さらに一部のrecombinationが不成功に終わった細胞では細胞死に陥ることを見いだした。即ち正常者成熟Bリンパ球では活性化に伴いRAGを発現し、細胞表面免疫グロブリンの特異性を変え(レセプターエディティング)、更にアポトーシスを誘導することがわかった。
一方、SLE患者では末梢血Bリンパ球自体ではRAGの過剰発現が認められることを見いだした。しかし、抗DNA自己抗体産生B細胞のみを精製してそのRAG発現を調べると、この細胞では刺激・非刺激に関わらず全くRAGを発現しなかった。即ち抗DNA抗体産生B細胞では、レセプターエディティングもアポトーシス誘導も起こらないことが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki, N., Wakisaka, S., Takeba, Y., Mihara, S., and Sakane, T.: "Effects of cigarette smoking on Fas/Fas ligand expression of human lymphocytes."Cell. Immunol.. 192(1). 48-53 (1999)
• [文献書誌] Mihara, S., Suzuki, N., Wakisaka, S., Suzuki, S., Sekita, N., Yamamoto, S., Saito, N., Hoshino, T. and Sakane, T: "Effects of thyroid hormones on apoptotic cell death of human ltmphocytes."J. Clin. Endocrinol. Metabol.. 84(4). 1378-1385 (1999)
• [文献書誌] Shimoyama, Y., Nagafuchi, H., Suzuki, N., Ochi, T. and Sakane, T.: "Synovial infiltrating cells induce excessive synovial cell function through CD28/B7 pathway in patients with rheumatoid arthritis."J. Rheumatol.. 26(10). 2094-2101 (1999)
• [文献書誌] Kashiwakura, J., Suzuki, N., Takeno, M., Takeba, Y., Naagafuchi, H., Shimoyama, Y. and Sakane, T.: "Txk, a nonreceptor tyrosine kinase of the Tec family, is expressed in T helper type 1 cells and regulates interferon γproduction in human T lymphocytes."J. Exp. Med.. 190(8). 1147-1154 (1999)
• [文献書誌] Takeba, Y., Suzuki, N., Kaneko, A., Asai, T. and Sakane, T.: "Evidence for neural regulation of inflammatory synovial cell functions by secreting calcitonin gene-related peptide and vasoactive intestinal peptide in patients with rheumatoid arthritis."Arthritis. Rheum.. 42(11). 2418-2429 (1999)
• [文献書誌] Sakane, T., Takeno, M., Suzuki, N. and Inaba, G.: "Current concept: Behcet's disease."N. Engl. J. Med.. 341(17). 1284-1291 (1999)
• [文献書誌] Sakane, T and Suzuki, N.: "Behcet's syndrome. The Molecular Pathology of Autoimmunity ( Second Edition)"A. N. Theofilopoulos and C. A. Bona ( in press ).