肝細胞増殖とその制御

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470136
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 沖田 極 山口大学, 医学部, 教授 (70107738)
• 研究分担者: 増原 昌明 山口大学, 医学部, 助手 (80294627) ; 坂井田 功 山口大学, 医学部・附属病院, 助手 (80263763)
• キーワード: 肝細胞 / 癌細胞 / 前癌性病変 / シグナル伝達 / TGF-β

研究概要

本年度は、活性化伊東細胞が産生し、線維化促進作用と細胞増殖抑制作用を有するTGF-β1と発癌過程で発生する前癌性病変との関連を中心に検討した。
(1)in vivo:ブタ血清をラットに週2回8週間投与すると、肝細胞壊死-再生を伴わず、伊東細胞を活性化させ肝線維化を作成できる。そこで、肝細胞壊死-再生-線維化(肝硬変)-肝癌(1年)の経過をとるコリン欠乏アミノ酸置換(CDAA)食を6週間投与し、ブタ血清非投与群と前癌性病変の出現について比較検討した。即ちブタ血清投与であらかじめ伊東細胞を活性化させ、肝内にTGF-β1を発現させてから前癌性病変を発生させその影響を検討した。
その結果、ブタ血清投与であらかじめ投与しその後CDAA食を投与したラットでは、CDAA食のみのラット肝にくらべ、有意に組織中のTGF-βは増加していたが、前癌性病変は増大し、PCNA陽性細胞も増加していた(細胞増殖能が亢進していた。)。すなわち、前癌性病変はすでにTGF-βの細胞増殖抑制効果から逸脱していることが判明した。
(2)in vitro:培養系においては、培養肝癌細胞に与える活性化伊東細胞の影響を検討した。すなわち、培養肝癌細胞と分離伊東細胞をco-cultureすることで肝癌細胞の増殖、形態などに変化を及ぼすかを検討したが、co-culture後24時間では肝癌細胞の増殖促進効果は認めなかった。

研究成果

• [文献書誌] Okita K et al.: "Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridization in hepatocellular carcinomas: their relationship to clinicopathological features."Hepatology. 29. 1858-1862 (1999)
• [文献書誌] Okita K et al.: "Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridization in biliary tract cancers."Oncology. 57. 42-49 (1999)
• [文献書誌] Okita K et al.: "Enhanced interstitial collagenase(Matrix metalloproteinase-13) production of kupffer cell by gadolinium chloride prevents pig serum-induced rat liver fibrosis."Biochem Biophys Res Commun. 267. 290 (2000)
• [文献書誌] Okita K et al.: "Detection of K-ras and p53 gene mutations in pancreatic juice for the diagnosis of intraductal papillary mucinous tumors."Pancreas. 18. 294-299 (1999)
• [文献書誌] Okita K et al.: "Iron chelator deferoxamine reduces preneoplastic lesions in liver induced by choline-deficient L-amino acid-defined diet in rats."Dig Dis Sci. 44. 560-569 (1999)
• [文献書誌] Okita K et al.: "Prolyl 4-hydroxylase inhibitor (HOE 077) prevents TIMP-1 gene expression in rat liver fibrosis."J Gastroenterol. 34. 376-377 (1999)