膵外分泌調節におけるCCKと、CCK-A,CCK-B受容体遺伝子発現と機能分担 副題:ヒトおよび自然発症CCK-A受容体欠損ラット、遺伝子ターゲティングマウスによる検討

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470145
• 研究機関: (財)東京都老人総合研究所
• 研究代表者: 宮坂 京子 財団法人 東京都老人総合研究所, 臨床生理部門, 研究室長 (90166140)
• 研究分担者: 増田 正雄 財団法人 東京都老人総合研究所, 臨床生理部門, 助手 (20260284)
• キーワード: CCK / CCK受容体 / CCK-A受容体 / CCK-B受容体 / 膵臓 / 遺伝子 / 遺伝子発現調節 / 胆汁

研究概要

ヒトでは、CCKは膵酵素分泌を促し、これはCCK-A受容体拮抗剤によって阻害される。にもかかわらず、ヒト膵にはCCK-A受容体遺伝子発現は殆どみられない。ヒト膵は機能的にどちらの受容体が主体であるかを確認した。ヒト切除膵をコラーゲン処理し、遊離膵腺房細胞を作製し、刺激に対する反応をしらべた。10^<-12>-10^<-6>MCCK-8S刺激に対して、アミラーゼ分泌は全くおこらなかった。カルバコール、GRP刺激に対しては、用量依存製の分泌反応をしめし、GRP antagonistをもちいてGRP受容体の介在を証明した。ラット胃の迷走神経求心線維末端はCCKに感受性を有し、反応はA受容体拮抗剤で阻害された。ヒト十二指腸にはCCKの結合部位がありCCK-A受容体拮抗剤によってreplaceされた。CCK-AおよびCCK-B受容体遺伝子ノックアウトマウスでは、B受容体欠損は膵臓の機能、成長に、全く影響しないことがはっきりした。A受容体の欠損は、CCKに対する膵アミラーゼ分泌が欠落したが、その他の刺激には正常に反応し、膵臓の形態、成長に全く異常はみとめられなかった。

研究成果

• [文献書誌] Miyasaka K.: "Overexpression of cholecystokinin (CCK)-B/gastrin receptor gene in the stomach of naturally occuuring CCK-A receptor gene knockout rat"Digestion. 59. 26-32 (1998)
• [文献書誌] Masuda M.: "Inhibitory effect of central dopamine on basal pancreatic secretion"Am. J. Physiol.. 274. G29-34 (1998)
• [文献書誌] Miyasaka K.: "Role of cholecystokinin (CCK)-A receptor in pancreatic regeneration after pancreatic ductocclusion : A study in rats lacking CCK-A receptor gene expression"Pancreas. 16. 114-123 (1998)
• [文献書誌] Takiguchi S.: "A disrupted cholecystokinin A receptor gene acted synergistically with ODB-1 gene to diabetic in obese rats"Am. J. Physiol.. 274. E265-270 (1998)
• [文献書誌] Miyasaka K.: "Incidence of apoptosis in the pancreas of young and rats"Arch. Gerontol. Geriatr.. 26. 235-245 (1998)
• [文献書誌] Ichikawa M.: "Disappearance of dirunal rhythm of energy expenditure in genetically diabetic obese rats"Physiol. 48. 211-214 (1998)
• [文献書誌] Miyasaka K.: "Luminal feedback regulation,monitor peptide, CCK-releasing peptide,and CCK receptors"Pancreas. 16. 277-283 (1998)
• [文献書誌] Miyasaka K.: "Central somatostatin diminished inhibitory action of central CGRP on pancreatic basal secretion in conscious rats"J Auton Nerv Syst. 73. 143-148 (1998)
• [文献書誌] Funakoshi A.: "Mechanism of cholecystokinin-A receptor antagonist on human pancreatic exocrine secretion : Localization of CCK-A receptor in the human duodenum"Digestion. 60(suppl). 75-80 (1999)
• [文献書誌] Miyasaka K.: "Atropine-resistant secretion of a putative luminal cholecystokinin releasing peptide in conscious rats"Am. J. Physiol.. 276. G287-292 (1999)
• [文献書誌] Kurosawa M.: "Response of the gastric vagal afferent activity to cholecystokinin in rats lacking type A cholecystokinin receptors"J Auton Nerv Syst. 75. 51-59 (1999)
• [文献書誌] Nomoto S.: "Impaired learning and memory in OLETF rats without cholecystokinin (CCK)-A receptors"Physiol & Behav. 66. 869-872 (1999)
• [文献書誌] Shimazoe T.: "Lowered entrainment function in the suprachiasmatic nucleus of Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) rats"Jpn. J. Pharmacol. 80. 85-88 (1999)
• [文献書誌] Funakoshi A.: "Lack of appropniate citation"J. Gastroenterol.. 34. 269-269 (1999)
• [文献書誌] Miyasaka K.: "Disruption of cholecysotkinin (CCK)-B receptor gene did not modify bile or pancreatic secretion or pancreatic growth. A study in CCK-A receptor gene knockout mice"Pancreas. 19. 114-118 (1999)
• [文献書誌] Tateishi K.: "Molecular cloning and expression of rat antisecretory factor and its intracellular localization"Biochem Cell Biol.. 77. 223-228 (1999)
• [文献書誌] Miyasaka K.: "Role of CCK-A receptor in the regulation of pancreatic bicarbonate secretion in conscious rats : A study in naturally occurring CCK-A receptor gene knockout rats"Pancreas. 19. 217-223 (1999)
• [文献書誌] Matsusue K.: "Expression of cholecystokinin type A receptor gene correlates with DNA demethylation during postnatal development of rat pancreas"Biochem Biophys Res Comm. 264. 29-32 (1999)
• [文献書誌] Kawanami T.: "Different effects of trypsin inhibitors on intestinal gene expression of secretin and on pancreatic bicarbonate secretion in CCK-A receptor deficicent rats"Jpn J Pharmacol. 81. 2339-2345 (1999)
• [文献書誌] Suzuki S.: "Regulation of pancreatic secretion by vagal nerve during short-term duct occlusion in conscious rats"Pancreas. 20. 94-101 (2000)
• [文献書誌] Funakoshi A.: "Body fat content is related to cholecystokinin A receptor gene promotor polymorphism"FEBS Lett.. 466. 264-266 (2000)
• [文献書誌] Kawanami T.: "Oral administration of a syntheric trypsin inhibitor increases pancreatic duct function in CCK-A receptor-deficient rats"(in press).
• [文献書誌] Hayashi H.: "Lymphatic lipid transport is not impaired in aging rats intestine."(in press).
• [文献書誌] 松永俊哉: "持久的運動トレーニングが急性運動負荷による血漿中消化管ホルモンの変動に及ぼす影響"体力研究. 95. 1-7 (1998)
• [文献書誌] 自見厚郎: "ラット膵管結紮膵炎における膵管内投与膵分泌性トリプシンインヒビター(PSTI)の障害阻害効果"膵臓. 13. 25-31 (1998)
• [文献書誌] 船越顕博: "膵炎の器質化、慢性化の病態解明とCamostat経口投与による進展阻止効果の基礎的研究"現代医療. 30. 143-147 (1998)
• [文献書誌] 永松俊哉: "身体運動における負荷強度の違いが膵外分泌作用に及ぼす影響"消化と吸収. 21. 77-80 (1998)
• [文献書誌] 宮坂京子: "図解病態のメカニズム、膵外分泌調節"medicina. 35. 161-165 (1998)
• [文献書誌] 宮坂京子: "CCK受容体"生体の科学 特集受容体. 49. 381-383 (1998)
• [文献書誌] 船越顕博: "CCK-A受容体欠損ラットと摂食行動異常"Frontiers Gastroenterology. 3. 74-83 (1998)
• [文献書誌] 宮坂京子: "加齢と消化吸収"化学と生物. 37. 368-374 (1999)
• [文献書誌] 宮坂京子: "コレシストキニン(CCK)と膵機能"総合臨床. 48. 1649-1656 (1999)
• [文献書誌] 船越顕博: "CCK-A受容体遺伝子の構造異常と疾病"消化器科. 28. 598-605 (1999)
• [文献書誌] 宮坂京子: "老化促進因子の発症機序の解明-ことに肥満、成人型糖尿病の発症と行動異常とコレシストキニン(CCK)-A-レセプター遺伝子異常の関連。第40回日本老年医学会学術集会記録<ノバルティス老化および老年医学研究基金1996年度受賞者講演"日本老年医学会雑誌. 36. 90-94 (1999)
• [文献書誌] Funakoshi A.: "Obesity and NIDDM"Shima K.. 248 (1999)
• [文献書誌] Jimi A.: "Oresity and NIDDM"Shima K.. 248 (1999)
• [文献書誌] Kobayashi S.: "Obesity and NIDDM"Shima K.. 248 (1999)
• [文献書誌] 宮坂京子: "サクセスフルエイジング"東京都老人研(ワールドプラニング社). 303 (1998)
• [文献書誌] 宮坂京子(分担): "臨床研修イラストライテッド消火器系マニュアル"羊土社. 197 (1998)