HERGKチャネルの異常によるQT延長の分子機序

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470161
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 平岡 昌和 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80014281)
• 研究分担者: 古川 哲史 秋田大学, 医学部, 助教授 (80251552) ; 平野 裕司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00181181)
• キーワード: QT延長症候群 / HERG Kチャネル / 変異チャネル / 活性化過程 / 不活性化の促進 / dominant negative suppression / K電流抑制 / 再分極

研究概要

HERGKチャネルは心筋の再分極に重要な役割を果たすIkr電流をコードし、また最近QT延長症候群の一つ・LQT2の原因遺伝子であることが判明した。さらに、多くの薬物によっても抑制されることから薬物誘発性QT延長の原因ともなりやすい。そこで、我が国のLQT2家系に認められたHERGKチャネル遺伝子の機能解析を中心にその抑制機序を検討した。T474I(I-II linker),A614V,V630L(チャネル外孔部)について卵母細胞にて発現実験を行うと、変異種単独では電流を発現せず、野生型との共発現でその機能を抑制するdominant negative suppression(DNS)を認め、A614VとV630Lではさらに不活性化の促進から強い電流抑制を呈した。電位センサーに位置するS4のR534C変異では、単独では小さな電流しか発現しなかったが、野生型との共発現ではDNSを示さなかった。発現電流では活性化曲線のシフトが見られ、S4が電位センサーとして働くことを始めて明らかにした。この変位での電流抑制機序は脱活性化の促進のみでQT延長を来す十分な説明とはならず、未知の抑制機序の関与が考えられたが、調節因子との会合不全を示す所見は得られなかった。HERGのC端側のS818L変異は、単独では電流を発現せず、野生型と変異型cRNAを1:1で混合注入による共発現では電流を発現し、しかもDNSを示さなかった。ところが、変異種を増量した割合で共発現させると、明らかなをDNSが見られ、電流活性化曲線はマイナス側にシフトし、活性化・脱活性化が促進された。これらの結果から、S818L変異は野生型と会合して膜に到達して機能的なチャネルを形成すること、HERGのC端側が一部電流の活性化にも関与しうることが示唆された。このようにHERGの変異部位によって異なる電流抑制機序を発揮し、それはこのチャネルの機能-構造相関にも有意義な情報をもたらした。これいがいに、アシドージスやエストロゲン、抗不整脈薬のシベンゾリンによるこのチャネル抑制機序を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Nakajima T.: "Novel mechanism of HERG current suppression in LQT2 : Shift in voltage-dependence of HERG inactivation."Circulation Research. 83. 415-422 (1998)
• [文献書誌] Ashikaga T.: "Increased QT dispersion predicts lethal ventricular arrhythmias complicating coronary angioplasty."American Journal of Cardiology. 82. 814-816 (1998)
• [文献書誌] Suzuki M: "Increased QT dispersion in patients with vasospastic angina."Circulation. 98. 435-440 (1998)
• [文献書誌] Nakajima T.: "Voltage-shift of the current activation in HERG S4 mutation (R534C) in LQT2."Cardiovascular Research. 44. 283-293 (1999)
• [文献書誌] Tanabe S: "Effects of estrogen on action potential and membrane currents in guinea pig ventricular myocytes."American Journal of Physiology. 277. H826-H833 (1999)
• [文献書誌] Nakajima T: "Characterization of S818L mutation in HERG C-terminus in LQT2. Modification on activation-deactivation gating properties."FEBS Leter. 481. 197-203 (2000)
• [文献書誌] Moncada GA: "Effects of acidosis and NO on nicorandil-activated K_<ATP> channels in guinea-pig ventricular myocytes."British Journal of Pharmacology. 131. 1097-1104 (2000)
• [文献書誌] Terai T: "Effects of external acidosis on HERG current expressed in Xenopus oocytes."Jounal of Molecular and Cellular Cardiology. 32. 11-21 (2000)
• [文献書誌] Akai J: "A novel SCN5A mutation associated with idiopathic ventricular fibrillation without typical ECG findings of Brugada syndrome."FEBS Letter. 479. 29-34 (2000)
• [文献書誌] Hiraoka M: "Functional modulation of cardiac ATP-sensitive K+ channels."News in Physiological Sciences. 13. 131-137 (1998)
• [文献書誌] Hiraoka M: "Role of chloride currents in changes in action potential characteristics and arrhythmias."Cardiovascular Research. 40. 23-33 (1998)
• [文献書誌] Hiraoka M: "Functional abnormalities of HERG channel mutations in LQT2."Japanese Journal of Electrocardiology. 20(Suppl.3). S3-125.-129 (2000)
• [文献書誌] 平岡昌和: "チャネル異常による致死性不整脈"医学のあゆみ. 182. 199-203 (1997)
• [文献書誌] 平岡昌和: "Kチャネルの機能と構造-最近の話題"呼吸と循環. 45. 113-120 (1997)
• [文献書誌] 中島忠: "遺伝性QT延長症候群に見られるチャネルの機能異常"心臓. 30. 489-498 (1998)
• [文献書誌] 平岡昌和: "病態における心筋イオンチャネル変化の新知見"心臓. 31. 174-182 (1999)
• [文献書誌] 平岡昌和: "再分極のメカニズムと遺伝性QT延長症候群におけるイオンチャネル異常"循環器科. 46. 254-263 (1999)
• [文献書誌] 平岡昌和: "心筋イオンチャネルとQT延長症候群"心臓. 31. 854-862 (1999)
• [文献書誌] 平松幹男: "チャネル異常と不整脈"循環科学. 19. 10-13 (1999)
• [文献書誌] 平岡昌和: "循環器専門医のための分子生物学:不整脈を理解するために"循環器専門医. 7(Suppl). 64-67 (2000)
• [文献書誌] Hiraoka M: "Electrocardiology'98"World Sientific, Singapore. 157-160 (1998)
• [文献書誌] 平岡昌和: "循環器疾患の成因"ライフ サイエンス出版. 357-378 (1998)
• [文献書誌] 平岡昌和: "不整脈"メジカルレビュー社. 12-26 (1999)
• [文献書誌] 平松幹男: "Annual Review循環器"中外医学社. 16-20 (2000)
• [文献書誌] 平岡昌和: "循環器疾患最新の治療"南江堂. 319-322 (2000)
• [文献書誌] Hiraoka M: "Heart Physiology and Pathophysiology"Academic Press, San Diego. 389-406 (2001)