X連鎖性無ガンマグロブリン血症の簡易診断とB細胞分化障害に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470176
• 研究機関: 富山医科薬科大学
• 研究代表者: 宮脇 利男 富山医科薬科大学, 医学部, 教授 (10143885)
• 研究分担者: 金兼 弘和 富山医科薬科大学, 附属病院, 助手 (00293324)
• キーワード: 先天性免疫不全 / 無ガンマグロブリン血症 / XLA / Btk / フローサイトメトリー / B細胞 / pro-B細胞 / B細胞分化障害

研究概要

本研究では、先天性抗体産生不全症のうち最も多くを占めるX連鎖性無ガンマグロブリン血症(XLA)について、我々の開発したフローサイトメトリーを用いた簡易診断法を手だてに、わが国におけるXLAの遺伝子変異解析を進めるとともに、本症の発症に関る病態の解明を行ってきた。平成11年度では、わが国における新たなXLA症例の探索、臨床的多様性の背景及び骨髄におけるB細胞初期分化障害の解明に加え、本研究で進めている診断的アプローチの他のX連鎖性免疫不全症への応用の可能性につき検討を行い、以下の結果を得た。
1)全国から依頼のあった無ガンマグロブリン血症30例から、フローサイトメトリー法と遺伝子解析より本年新たに20症例を同定した。
2)2年間にXLAと診断した総計65症例の臨床データを入手し、XLAの臨床的多様性について検討を行い、一般にXLAは母体からの移行抗体の消失する乳児早期に発症するとされるが、かなりの例で3才以降の幼児期に最初の感染症状を呈すること、まれに成人期(6例同定)になり初めて重症細菌感染を示し診断に至るばあいのあることが判明した。また、約20%の例で好中球減少を合併し症状の悪化に関与することが明らかとなった。
3)インフォームドコンセントを得てXLA患者より骨髄採取を行い、B細胞初期分化に重要な代替軽鎖発現を指標に、XLA骨髄の種々のB系細胞の分布様式を正常骨髄と比較検討し、XLAではproB細胞からpre-B細胞の移行段階に障害のあるという新たな知見を得た。この検討よりヒトのB細胞の分化段階のモデルを提唱した。
4)XLAについて行ってきたフローサイトメトリー法によりスクリーングし遺伝子変異解析に進むという、臨床的にも有用なアプローチを、Wiskott-Aldlich症候群、X連鎖血小板減少症やX連鎖リンパ増殖症候群などの他のX連鎖性免疫不全症にも応用した。

研究成果

• [文献書誌] Kanegane H. et al.: "Development of EBV-positive T-cell lymphoma following infection of peripheral blood T cells with EBV"Lymphoma and Leukemia. 34:5-6. 603-607 (1999)
• [文献書誌] Hashimoto S. et al.: "Atypical X-linked agammaglobulinemia diagnosed in three adults"Internal Medicine. 38:9. 722-725 (1999)
• [文献書誌] Kanegane H. et al.: "X-linked thrombocytopenia identified by flow cytometric demonstration of defective Wiskott-Aldrich syndrome protein in lymphocytes"Blood. 95:3. 1110-1111 (2000)
• [文献書誌] Kanegane H. et al.: "Detection of Bruton's tyrosine kinase mutations in hypogammaglobulinemic males registered as common variable immunodeficiency in the Japan Immunodeficiency Registry"Clinical and Experimental Immunology. (In Press).
• [文献書誌] Honda K. et al.: "Large deletion of the X-linked lymphoproliferative gene detected by fluorescence in situ hybridization"American Journal of Hematology. (In press).
• [文献書誌] Nomura K. et al.: "The genetic defect in human X-linked agammaglobulinemia impedes a maturational evolution of pro-B cells into later stage of pre-B cells in B cell differentiation pathway"Blood. (In press).