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1 臨床研究
全国より送付されたAPL患者の血漿から抽出し、ATRAおよびその代謝産物の測定を行なっている。年齢あるいは種々の病態による血中動態の比較検討も行なった。その結果、成人症例と小児症例ではATRA濃度の上昇はやや小児において高値を呈したが、最高濃度到達時間、半減期については差はみられなかった。また透析、消化管手術患者において特異的な薬物動態を見い出した。透析症例ではATRAの血中動態は変化し、半減期は延長する傾向がみられた。また消化管手術患者では血中濃度の低下がみられた。至適投与法および投与量においては前回の中間報告において報告した。
ATRAの血中濃度が上昇しているか否かの指標として、レチノイン酸受容体(RAR)の標的遺伝子群の発現をATRA投与患児において検討している。血中濃度が上昇している患児においてRARの標的遺伝子であるCD38の発現がリンパ球において上昇することを確認した。現在CD38の発現がATRAの血中濃度の指標となりうるか否かを検討している最中である。
2 細胞生物学的研究
ATRA耐性白血病細胞を一定の条件下で培養し(ATRA存在下、非存在下)、各々の細胞からmRNAを抽出する。PCRを応用したDifferential Display法を行ない、ATRA耐性に関わる新規遺伝子を検索する。今後新規遺伝子が得られたら、その全長を取得し、大腸菌を用いて蛋白で発現させ、その機能解析を行なう予定である。またサイトカイン、増殖因子を添加し、細胞特性の変化(フローサイトメトリー、組織学的変化)の検討を行ない、同時にATRA代謝に関係する遺伝子の発現をNorthern blot法で調べている。現在のところ有意に差がみられる代謝関連遺伝子は見い出されていない。今後細胞培養の条件を詳細に検討し、研究を進める予定である。
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