表皮細胞接着分子・細胞骨格構築制御シグナル伝達と自己免疫性水疱症の分子医学的解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470186
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 北島 康雄 岐阜大学, 医学部, 教授 (70111797)
• 研究分担者: 青山 裕美 岐阜大学, 医学部, 助手 (90291393) ; 市来 善郎 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (30223093) ; 高木 肇 岐阜大学, 医学部, 講師 (70226752)
• キーワード: ケラチノサイト / シグナル / 自己免疫水疱症 / デスモソーム / ヘミデスモソーム / 尋常性天疱瘡 / デスモグレイン / 類天疱瘡

研究概要

表皮ケラチノサイトは細胞外からのシグナルに対応して細胞骨格-細胞接着系の構造分子の集合と離脱を動的に繰り返し、細胞の分化(角化)と増殖を制御している。本研究は自己免疫水疱症の水疱形成機序をデスモソーム、ヘミデスモソーム構成接着分子に対する自己抗体の結合に起因するoutside-inシグナルの観点から明かにすることを目的とする。尋常性天疱瘡抗体が細胞表面desmoglein 3と結合することがoutside-in刺激になって細胞内に燐酸化反応を生じ、デスモソーム構成分子のdesmoglein 3のリン酸化とplakoglobinのリン酸化の増強と、その分子間結合の離開を培養ヒト癌細胞と正常ケラチノサイトを用いて発見した(投稿中)。さらにその結果、desmoglein 3の崩壊が生じ、desmoglein 3が天疱瘡抗体刺激20分後には膜画分から、30時間後には細胞骨格(含デスモソーム)画分から消失し、desmoglein 3欠損デスモソームが形成されるごとを見出した(J.Invest.Deramt ol ..112:67-71.1999)。また、desmoglein 3はケラチノサイト表面で小凝集斑として存在し、尋常性天疱瘡抗体結合によって、スプリットしたデスモソームでなく、デスモソームに組み込まれる前のdesmoglein 3がエンドサイトーシスされることを免疫電顕で示した(1999年5月米国研究皮膚科学会で発表受理)。一方、類天疱瘡では、ヘミデスモソームの構成分子であるBP180がその自己抗体標的抗原である。我々は培養ヒト癌細胞を用いて培地中に患者抗体を添加すると、ヘミデスモソームに組み込まれる前の膜上に遊離の状態でプールされているBP180に自己抗体が結合して細胞内にエンドサイトーシスされることを既に報告している。今年度はそれが患者皮膚においても起きていることを示めした(Br.J.Dermatol.138:71-76.1998)。

研究成果

• [文献書誌] Kitajima Y,et al: "Internalization of the 180kDa bullons pemphigoid antigen as lmmune complexes in basal keratinocytes : an important early event in blister formation in bullons pemphig" British Journal of Dermatology. 138. 71-76 (1998)
• [文献書誌] Hirako Y, Kitajima Y,et al: "Cleavage of BP180 (Type XVII collagen) yields a 120kDa collagenous extracellular polypeptide" Journal of Biological Chemistry. 273(16). 9711-9717 (1998)
• [文献書誌] Sato M, Kitajima Y,et al: "Precise ultrastructural localization of in vivo deposited IgG antibodios in fresh perilesional skin of patients with bullous pemphigoid" British Journal of Dermatology. 138. 965-971 (1998)
• [文献書誌] Izumi T, Kitajima Y,et al: "Pemphigus with features of both vulgaris and foliaceus variants,associated with antibodies to 160 and 130 kDa antigens" British Journal of Dermatology. 139. 688-692 (1998)
• [文献書誌] Seishima M, Kitajima Y,et al: "Increased serum soluble Fas,tumor recrosis factor α and interleukin 6 concentrations in generalized pustular psoriasis" Dermatology. 196. 371-372 (1998)
• [文献書誌] Aoyama Y, Kitajima Y: "Pemphigus vulgaris-IgG causes a rapid depletion of Desmoglein3(Dsg3) from the tritonX-100 soluble pools,leading to the formation of Dsg3-doleted desmosomes in a human squamaus carcinomd celllius DJM-1 cells" Jounal of Investigative Dermatology. 112. 67-71 (1999)
• [文献書誌] Kitajima Yasuo: "Skin : Interface of a Living System" ELSEVIER, 19(199) (1998)
• [文献書誌] Kitajima Yasuo: "皮膚科学TEXT" 南山堂, 8(427) (1998)