不可逆性腎組織病変の成り立ちと増殖因子(TGF-β)の二面性について

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470219
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 奥田 誠也 久留米大学, 医学部, 教授 (80158823)
• 研究分担者: 玉井 収 久留米大学, 医学部, 助手 (40279170)
• キーワード: TGF-β / TGF-βレセプター / 糸球体腎炎 / アデノウイルス / 遺伝子導入 / 増殖因子 / マトリックス

研究概要

1) TGF-βの可溶性レセプターの遺伝子導入によるTGF-βの制御
最近の形質転換増殖因子-β(TGF-β)と腎疾患、特に糸球体硬化や間質線維化へと結びつく細胞外マトリックスとの関係を中心とした仕事により、腎疾患と増殖因子との関係が明らかになった。また、増殖因子のレセプターの細胞外部分(可溶性レセプター)が、増殖因子と結合することでシグナル伝達に関わる本来のレセプターへの結合を阻害する性質があることが明らかになり、in vivo でTGF-βの働きを阻害し、TGF-βが腎炎病変の過程でどのような役割を果たしているのか、また腎疾患の治療に可溶性レセプターによる増殖因子の制御が有効であるかについて、検討を行った。TGF-βの3種類のレセプターのうち2型レセプターの細胞外部分の遺伝子をヒトlgGのFc部分と連結させ分泌型のダイマーとしてアデノウイルスに組込み、ラット筋肉細胞に導入すると、筋肉細胞により大量の可溶性レセプターが産生され、血中に遊離された。この可溶性レセプター遺伝子を間質の線維化モデルである片側尿管結紮ラットの大腿部の筋肉内に遺伝子導入を行うと、尿細管細胞の扁平化、間質の線維化、間質へのコラーゲン、フィブロネクチンなどマトリックス蛋白の蓄積、マクロファージの遊走、などの病変が抑制された。この結果は間質病変におけるTGF-βの役割と、可溶性レセプターの治療への可能性を示唆した。
2) 腎細胞へのSmad7蛋白の遺伝子導入(in vitro)
培養メサンギウム細胞へTGF-βのシグナル伝達へ抑制的に働くSmad7遺伝子をアデノウイルスにて導入したところ、TGF-β投与時のSmad2蛋白のリン酸化、増殖、マトリックス蛋白産生が 抑制された。

研究成果

• [文献書誌] Okuda S: "Asymmetrical dimethylarginine, an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, experimental hypertension." Hypertension. 29. 242-247 (1997)
• [文献書誌] Okuda S: "Role of TGF-β and latent TGF-β-binding protein in glomerulosclerosis induced by two consecutive injections of monoclonal antibody 1-22-3 in rats." Nephron. 76. 362-366 (1997)
• [文献書誌] Okuda S: "Localization of parathyroid glands in hemodialysis patients using Tc-99m sestamibi imaging." Nephron. 78. 48-53 (1998)
• [文献書誌] Okuda S: "Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure." Life Science. 62. 2425-2430 (1998)
• [文献書誌] Okuda S: "Localization of TGF-β and its receptors in the kidney." Mineral Electrolyte metabolism. 24. 149-153 (1998)
• [文献書誌] Okuda S: "The effects of a high salt diet on gene expression of Na+/H+ exchanger and growth factors in 5/6-nephrectomized rats." Nephrology. 4. 187-193 (1998)