グルココルチコイド受容体機能の制御機構に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470222
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
• 研究分担者: 半田 宏 東京工業大学, フロンティア創造共同研究センター, 教授 (80107432) ; 細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50190210) ; 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028) ; 江口 英孝 埼玉県県立がんセンター研究所, 研究員 (00260232) ; 林 慎一 埼玉県立がんセンター研究所, 主任研究員 (60144862)
• キーワード: グルココルチコイド受容体 / レドックス制御 / リガンド / 薬理学 / 内分泌学

研究概要

本研究はグルココルチコイド受容体機能の制御機構を分子レベルで明らかにし、グルココルチコイドによる遺伝情報発現調節機構を、研究成果の臨床応用をも視野にいれて包括的に解明することを目的とするものである。
[1] グルココルチコイド受容体の翻訳後修飾
・グルココルチコイド受容体分子中のレドックス感受性アミノ酸を同定した。
・グルココルチコイド受容体と相互作用する細胞内還元酵素がチオレドキシンであることを同定し、その分子機構解明に近づいた。
[2] グルココルチコイド受容体の核移行の分子機構解明
・グルココルチコイド受容体分子中の核移行シグナルと会合する細胞質蛋白がimportin-αであることを同定し、相互作用する領域をマッピングした。
・グルココルチコイド受容体の核移行シグナルがレドックス制御を受けることを明らかにした。
・グルココルチコイド受容体の核から細胞質への輸送がそのDNA結合能と相関することを見い出した。
[3] クロマチンの高次構造とグルココルチコイドによる転写調節機構
・グルココルチコイド受容体と相互作用するcoactivatorが受容体の核内局在を制御することを見い出した。
[4] NF-KBとの相互作用の解明
・NF-KBのcofactorのcDNAクローニングに成功し、Ref-1であることを同定した。

研究成果

• [文献書誌] Carrero P,Okamoto K,Coumailleau P,O'Brien S,Tanaka H,Poellinger L: "Redox-regulated recruitment of the transcriptional coativator CREB-binding protein and SRC-1 to hypoxia-inducible factor 1alpha"Molecular and Cellular Biology. 20・1. 402-415 (2000)
• [文献書誌] Yasuhiko Munakata,Satoshi Iwata,Jorg Dovers,Tomonishii,Mamoru Nori,Hirotoshi Tanaka,Chikao Morimoto: "Novel in vitro effects of bucillamine : inhibitory effects on proinflammatory cytokine production and transendothelial migration of T cells"Arthritis and Rheumatis. 印刷中. (2000)
• [文献書誌] Kensaku Okamoto,Hirotoshi Tanaka,Hidesato Ogawa,Yuichi Makino,Kazuhiko Umesono,Isao Makino: "Redox regulation of nuclear import of the glucocorticoid receptor"Journal of Biological Chemistry. 274・15. 10363-10371 (1999)
• [文献書誌] Yuichi Makino,Noritada Yoshikawa,Kensaku Okamoto,Kiichi Hirota,Junji Yodoi,Isao Makino,Hirotoshi Tanaka: "Direct association with thioredoxin allows redox regulation of the glucocorticoid receptor function"Journal of Biological Chemistry. 174・5. 3182-3188 (1999)
• [文献書誌] Hirotoshi Tanaka,Yuichi Makino,Kensaku Okamoto,Takahisa Iida,Kunimasa Yan,Noritada Yoshikawa: "Redox regulation of the glicocorticoid receptor"Antioxidants and Cell Signaling. 1. 403-423 (1999)
• [文献書誌] Hirotoshi Tanaka,Yuichi Makino: "Thioredoxin in the endocrine response to stress"Vitamins and Hormones. 57. 153-175 (1999)
• [文献書誌] Hirotoshi Tanaka,Yuichi Makino,Kensaku Okamoto,Yoshikawa,Isao Makino: "Redox regulation of glucocortidcoid hormone action. In "Redox regulation of Cell Signaling and its Clinical Applications""Marcel Dekker Inc.. 24 (1999)