グルココルチコイド受容体機能の制御機構に関する研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470222
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
• 研究分担者: 半田 宏 東京工業大学, フロンテイア創造共同研究センター, 教授 (80107432) ; 細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50190210) ; 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028) ; 牧野 雄一 東京大学, 医科学研究所, 学術振興会特別研究員 ; 林 慎一 埼玉県立がんセンター, 生化学部, 主任研究員 (60144862)
• キーワード: 核内レセプター / 転写因子 / 遺伝子発現 / グルココルチコイド / 炎症 / 創薬 / 免疫

研究概要

1)グルココルチコイド受容体の翻訳後修飾(レドックスあるいはリン酸化による制御機構を解明)
レドックス感受性のシステイン残基がGRのDNA結合領域、核移行シグナルなどに存在することを明らかにした。また、それらのシステイン残基の還元性修飾がGR機能を増幅することを薬理学的に証明した。
2)グルココルチコイド受容体の核移行(分子機構の解明)
GRの核移行がリガンドのみならず細胞内酸化還元状態等によっても調節されることを明らかにした。
3)クロマチン高次構造との関連からグルココルチコイド受容体による転写機構を究明(グルココルチコイド受容体とクロマチン-DNA、histone、coactivator/corepressorとの相互作用の解明)
ウルソデオキシコール酸によるGR機能修飾機構の解析から、GRのリガンド結合領域がcoactivatorとの相互作用に必須であること、リガンドはかかるリガンド結合領域の立体構造を変化させることによりcoactivatorとGRの相互作用を多彩に調節することを明らかにした。
4)グルココルチコイド受容体と他の転写因子との相互作用(NF-kBとの相互作用のメカニズムを解明)
NF-kBの共役因子としてRef-1を新たに同定し、その成果を基盤としてGRとNF-kBの相互作用に関する新たなパラダイムについて究明中である。
今後、これらの研究を発展的に継続し、GRを標的とした創薬の分子基盤を確立するとともに、臨床的に有用な新たなGR作動薬発見に向かいたい(平成13年度〜平成14年度基盤研究B(2)展開にて継続中)。

研究成果

• [文献書誌] Naoki Maruyama,Fuminori Hirano,Noritada Yoshikawa,Kiyoshi Migita,Katsumi Eguchi,Hirotoshi Tanaka: "Thrombin Stimulates Cell Proliferation in Human Fibroblast-like Synoviocytes in Nuclear Factor-kB Activation and Protein Kinase C Mediated Pathway"J Rheumatol. 27. 2777-2785 (2000)
• [文献書誌] Noriaki Shimizu,Hirotoshi Tanaka,Haruma Kawaguchi,Hajime Watanabe Hiroshi Handa, et al.: "High-performance affinity beads for identifying drug receptors"Nature Biotechnology. 18. 877-881 (2000)
• [文献書誌] Kiyoshi Migita,Hirotoshi Tanaka,Kensaku Okamoto,Noritada Yoshikawa,Yasufumi Ichinose,Satoshi Urayama,Satoshi Yamasaki,Hiroaki Ida,Yojiro Kawabe,Atushi Kawakami,Katsumi Eguchi: "FK506 augments glucocorticoid-mediated cyclooxygenase-2 down-regulation in human rheumatoid synovial fibroblasts"Lab.Invest.. 80(2). 135-141 (2000)
• [文献書誌] Hetti Poukka,Ulla Karvonen,Noritada Yoshikawa,Hirotoshi Tanaka,Jorma J.Palvimo,Olli A.Janne: "The RING finger protein SNURF modulates nuclear trafficking of the androgen receptor"J.Cell.Sci.. 113. 2991-3001 (2000)
• [文献書誌] Takahisa Iida,Yuichi Makino,Kensaku Okamoto,Noritada Yoshikawa,Isao Makino,Tetsuya Nakamura,Hirotoshi Tanaka: "Functional modulation of the mineralocorticoid receptor by cisdiamminedichloroplatinum(II)"Kidney Int.. 58. 1450-1460 (2000)
• [文献書誌] Pilar Carrero,Kensaku Okamoto,Pascal Coumailleau,Sallyann O'Brien,Hirotoshi Tanaka,and Lorenz Poellinger: "Redox-regulated recruitment of the transcriptional coactivators CREB-Binding protein and SRC-1 to hypoxia-inducible factor 1 α"Mol.Cell.Biol.. 20. 402-415 (2000)
• [文献書誌] Hideto Ikushima,Yasuhiko Munakata,Iomonori Ishii,Satoshi Iwata,Masazumi Terashima,Hiritoshi Tanaka,Stuart F.Schlossman Chikao Morimoto: "Internalization of CD26 by mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor II receptor contributes to T cell activation"Proc.Natl Acad.Sci.USA. 97(15). 8439-8444 (2000)
• [文献書誌] Hirotoshi Tanaka,Yuichi Makino,Kensaku Okamoto,Noritada Yoshikawa,Isao Makino: ""Redox Regulation of Cell Signaling and its Clinical Applications""Marcel Dekker Inc.. 25-47 (1999)