1999 年度実績報告書

心血管系での誘導型NO合成酵素遺伝子の発現調節と作用の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号	10470225
研究機関	東京医科歯科大学
研究代表者	平田結喜緒東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (50135787)
研究分担者	七里真義東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (10206097)
キーワード	糖質ステロイド / 非ステロイド性消炎剤 / 一酸化窒素(NO) / サイトカイン / 誘導型NO合成酵素 / 血管平滑筋 / NF-kB
研究概要	糖質ステロイド(GC)や非ステロイド性消炎剤(NSAID)は炎症や免疫を抑制する薬剤として広く臨床的に用いられている。しかしGCやNSAIDの作用機序については不明な点が多く、血管での誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現に対する効果も未知である。そこで培養ラット血管平滑筋細胞(VSMC)を用いて炎症性サイトカイン(IL-1,TNF-α)によるiNOS発現とNO生成に及ぼすGCとNSAIDの作用を分子レベルで解析した。デキタメタゾン(DEX)とNSAID(アスピリン、サルチル酸)はいずれもIL-1やTNF-αによるNO生成を著明に抑制した。DEXはサイトカインによるiNOS遺伝子の発現を抑制し、この作用はIkBのリン酸化と分解を抑制する結果、NF-kBの活性化を阻止することによることが明らかとなった。一方アスピリンやサルチル酸はNF-kBの活性化やiNOS遺伝子の発現には影響を与えなかったが、iNOS蛋白の発現を抑制した。またアスピリンは直接iNOSの酵素活性を抑制したが、DEXやサルチル酸は無効であった。したがって血管平滑筋では炎症性サイトカインによるNO生成に対してGCとNSAIDの抑制機序の作用点が異なっており、GCはiNOSの転写レベルで、NSAIDは翻訳あるいは翻訳後レベルで阻害していることが明らかとなった。これらの成績は敗血症性ショックや動脈硬化性血管病変における炎症性メディエーターとしてのiNOS由来NOの治療戦略を考える上で重要である。

研究成果
(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Suenobu N et. Al.: "Natriuretic peptides and nitric oxide induce endothelial apoptosis via cyclic GMP-degendent mechanism"Arferioscler. Thromb. Vasc. Biol.. 19. 140-146 (1999)
[文献書誌] Mitaka C et. Al.: "Improvement of renal dysfunction in dogs with endotoxemia by a non selective endothelin receptor antagomst"Crit Care Med.. 27. 146-153 (1999)
[文献書誌] Katsuyama, K, et. Al.: "Differential inhibitory actions by glucocorticoid and aspirin on cytokine-induced nitric oxide production in VSMC."Endocrinology. 140. 2183-2190 (1999)
[文献書誌] Shichiri M, et. Al.: "Induction of Max by adrenomedullin and CGRP antagonizes endothelial apoptosis."Mol. Endocrinol.. 13. 1353-1363 (1999)
[文献書誌] Iwasaki, H. et al.: "Endothelin-mediated vascular growth requires p42/p44 MAP Kinase and p70 S6 Kinase in transactiration of EGF receptor."Endocrinology. 140. 4659-4668 (1999)
[文献書誌] Eguchi S et. Al.: "Intracellular Signaling of angiolensin II induced p70 S6 Kinase phosphorylation at Ser 411 in VSMC."J. Biol. Chem.. 274. 36843-36851 (1999)
[文献書誌] 平田結喜緒: "心筋保護の臨床-ベットサイドから分子メカニズムまで"南山堂. 11 (1999)
[文献書誌] 平田結喜緒: "Annual Review 内分泌、代謝 2000"中外医学社. 6 (2000)

1999 年度 実績報告書

心血管系での誘導型NO合成酵素遺伝子の発現調節と作用の分子機構

研究代表者

平田 結喜緒 東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (50135787)

研究成果

[文献書誌] Suenobu N et. Al.: "Natriuretic peptides and nitric oxide induce endothelial apoptosis via cyclic GMP-degendent mechanism"Arferioscler. Thromb. Vasc. Biol.. 19. 140-146 (1999)

[文献書誌] Mitaka C et. Al.: "Improvement of renal dysfunction in dogs with endotoxemia by a non selective endothelin receptor antagomst"Crit Care Med.. 27. 146-153 (1999)

[文献書誌] Katsuyama, K, et. Al.: "Differential inhibitory actions by glucocorticoid and aspirin on cytokine-induced nitric oxide production in VSMC."Endocrinology. 140. 2183-2190 (1999)

[文献書誌] Shichiri M, et. Al.: "Induction of Max by adrenomedullin and CGRP antagonizes endothelial apoptosis."Mol. Endocrinol.. 13. 1353-1363 (1999)

[文献書誌] Iwasaki, H. et al.: "Endothelin-mediated vascular growth requires p42/p44 MAP Kinase and p70 S6 Kinase in transactiration of EGF receptor."Endocrinology. 140. 4659-4668 (1999)

[文献書誌] Eguchi S et. Al.: "Intracellular Signaling of angiolensin II induced p70 S6 Kinase phosphorylation at Ser 411 in VSMC."J. Biol. Chem.. 274. 36843-36851 (1999)

[文献書誌] 平田 結喜緒: "心筋保護の臨床-ベットサイドから分子メカニズムまで"南山堂. 11 (1999)

[文献書誌] 平田 結喜緒: "Annual Review 内分泌、代謝 2000"中外医学社. 6 (2000)

1999 年度実績報告書

平田結喜緒東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (50135787)

[文献書誌] 平田結喜緒: "心筋保護の臨床-ベットサイドから分子メカニズムまで"南山堂. 11 (1999)

[文献書誌] 平田結喜緒: "Annual Review 内分泌、代謝 2000"中外医学社. 6 (2000)