1999 年度実績報告書

内皮分化における血管局所ホルモンの意義に関する発生学的検討と血管再生治療の試み

研究課題

研究課題/領域番号	10470227
研究機関	京都大学
研究代表者	伊藤裕京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (40252457)
研究分担者	細田公則京都大学, 大学院・人間環境学研究科, 助手 (40271598) 梅村和夫浜松医科大学, 教授 (40232912) 小川峰太郎京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (70194454)
キーワード	血管平滑筋細胞 / 内皮細胞 / ES細胞 / トランスジェニックマウス / アデノウィルス / ナトリウム利尿ペプチド / cGMP / VEGF
研究概要	本研究では、我々がこれまで一貫して研究してきたナトリウム利尿ペプチド系を中心に、血管局所ホルモンに焦点を当て、その内皮再生分化における病態生理的意義に関し、特に発生学的手法を用い検討した。第一に、内皮増殖と血管再生に関与するVascular Endothelial Growth Factor(VEGF)が、我々がペプチド性EDRF(内皮由来血管弛緩因子)であることを明らかにした、ナトリウム利尿ペプチドの一つであるCNPやエンドセリン等の血管局所ホルモン分泌の制御にも関与していることを報告し、更に、ヒト冠動脈硬化病変においてVEGF、及びその受容体Flk-1やflt-1発現が亢進していることを明らかにした。次に、フローサイトメーターを用いたソーティング法により、マウスembryonic stem cell(ES)細胞からFlk-1陽性細胞を純化し、この細胞群にVEGFを添加することにより内皮細胞を分化誘導し、更に三次元ゲル内培養系において、分化させた内皮細胞により管腔構造を構成することに成功した。また、ES細胞の分化各段階、及びラット胎児・新生児期肺におけるCNPとその受容体(グアニル酸シクラーゼB)の発現を明らかにした。第三に、CNP遺伝子発現アデノウイルス(Ad.CNP)を構築し、ウサギ大腿動脈バルーン損傷モデルに感染させ、CNPの過剰発現が血管平滑筋増殖抑制、分化誘導、及び内皮再生促進に働くことを報告した。また、ナトリウム利尿ペプチド及び一酸化窒素(NO)の共通の細胞内シグナル伝達分子であるヒトcGMP依存性プロテインキナーゼ(cGKIα)cDNAをクローニングし、cGK過剰発現トランスジェニックマウス(cGK.Tg)を開発した。更に、このcGK.Tgを用い、光化学励起法による内皮損傷、血栓形成及び増殖性病変形成モデルを作成し、cGMP/cGKの血管保護効果を明らかにした。

研究成果

(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] H.Itoh et al.: "Hypertension and insulin resistance-The role of peroxisome proliferator-activated receptor-γ"Clin. Exp. Pharmacol. P.. 26. 558-560 (1999)
[文献書誌] T.Tanaka et al.: "Down-regulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ expression by inflammatory cytokines and its reversal by thiazolidinediones"Diabetologia. 42. 702-710 (1999)
[文献書誌] J.Ozaki et al.: ""Enzymatic inactivation of major circulating forms atrial and brain natriuretic peptides"Eur. J. Pharmacol.. 370. 307-312 (1999)
[文献書誌] H.Itoh et al.: "Vascular stress response and endothelial vasoactive factors for vascular remodeling"Diabetes Res. Clin. Pr.. 45. 83-88 (1999)
[文献書誌] K.Nakanishi et al.: "Expression of C-type natriuretic peptide during development of rat lung"Am. J. Physiol.. 277. L1-L7 (1999)
[文献書誌] T-H.Chun et al.: "Oxidative stress augments secretion of endothelium-derived relaxing peptides, C-type natriuretic peptide and adrenomedullin"J. Hypertens.. (in press). (2000)
[文献書誌] N.Tamura et al.: "Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (in press). (2000)
[文献書誌] N.Sawada et al.: "Inhibition of Rho-associated kinase results in suppression of neointimal formation of balloon-injured arteries"Circulation. (ih press). (2000)

1999 年度 実績報告書

内皮分化における血管局所ホルモンの意義に関する発生学的検討と血管再生治療の試み

研究代表者

伊藤 裕 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (40252457)

研究成果

[文献書誌] H.Itoh et al.: "Hypertension and insulin resistance-The role of peroxisome proliferator-activated receptor-γ"Clin. Exp. Pharmacol. P.. 26. 558-560 (1999)

[文献書誌] T.Tanaka et al.: "Down-regulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ expression by inflammatory cytokines and its reversal by thiazolidinediones"Diabetologia. 42. 702-710 (1999)

[文献書誌] J.Ozaki et al.: ""Enzymatic inactivation of major circulating forms atrial and brain natriuretic peptides"Eur. J. Pharmacol.. 370. 307-312 (1999)

[文献書誌] H.Itoh et al.: "Vascular stress response and endothelial vasoactive factors for vascular remodeling"Diabetes Res. Clin. Pr.. 45. 83-88 (1999)

[文献書誌] K.Nakanishi et al.: "Expression of C-type natriuretic peptide during development of rat lung"Am. J. Physiol.. 277. L1-L7 (1999)

[文献書誌] T-H.Chun et al.: "Oxidative stress augments secretion of endothelium-derived relaxing peptides, C-type natriuretic peptide and adrenomedullin"J. Hypertens.. (in press). (2000)

[文献書誌] N.Tamura et al.: "Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (in press). (2000)

[文献書誌] N.Sawada et al.: "Inhibition of Rho-associated kinase results in suppression of neointimal formation of balloon-injured arteries"Circulation. (ih press). (2000)

1999 年度実績報告書

伊藤裕京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (40252457)