肥満糖尿病発症に関わる中枢制御系因子の解明とその治療的応用への試策

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470233
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 大分医科大学
• 研究代表者: 坂田 利家 大分医科大学, 医学部, 教授 (50037420)
• 研究分担者: 黒川 衛 大分医科大学, 医学部, 助手 (70301380) ; 浜口 和之 大分医科大学, 医学部, 助手 (60180931) ; 吉松 博信 大分医科大学, 医学部, 講師 (00166993)
• キーワード: 肥満糖尿病 / 神経ヒスタミン / agouti related protein / 高インスリン血症 / Zucker fatty rat / Yellow Ay mice / MC4-R / uncoupling protein

研究概要

肥満糖尿病発症における中枢性制御因子を解明するために本年度は以下の実験を行った.
1.各種糖尿病条件下での脳内ヒスタミン(HA)、agouti related protein(Agrp)およびオレキシンの動態.1)高血糖、低インスリン血症を示すStreptozotocin(STZ)誘発性の糖尿病ラットにおいて視床下部HA濃度が低下し、Agrp mRNA発現が増加した.オレキシンmRNAレベルには変化がなかった。2)高インスリン血症を示すZucker fatty ratでは視床下部HA濃度が低下したが、高インスリン血症、高血糖を示す食餌誘導性(34%sucrose負荷)肥満ラットではHA濃度が高値であった.晩発性糖尿病発症モデルのYellow Ay miceにおいても視床下部HAが低下していた.以上よりヒスタミンの動態はインスリン値や血糖値による制御ではなく、肥満(食餌誘導性肥満)やるいそう(STZ糖尿病)ともなうレプチン分泌量の変化、レプチン受容体異常(Zucker fatty rat)、レプチン-MC4-Rの情報伝達障害(Yellow Ay mice)など中枢神経系におけるレプチン作用の有無によって決定されている可能性が高い.また糖尿病下での視床下部Agrpの動態がその生理作用とともに注目される.2.レプチン、神経HA、POMC系の情報伝達.1)レプチンの中枢末梢投与により神経HAの代謝回転が亢進した.2)神経HA枯渇条件下でレプチンによる摂食抑制作用が減弱された.3)ヒスタミンH1受容体欠損マウスではレプチン投与による摂食抑制作用が減弱された.4)POMC系のα-MSHの脳内投与により神経HA代謝回転は変化しなかった.5)神経HAの賦活化によりPOMC mRNA発現量は視床下部レベルでは変化しなかった.以上によりレプチン→HA系の情報伝達の存在は確実であるが、HA【double arrow】POMCについてはまだ不明である.3.糖尿病条件下での末梢エネルギー代謝.1)STZ糖尿病ラットにおいて褐色脂肪組織(BAT)UCP1mRNA発現量が減少し、白色脂肪組織(WAT)UCP2mRNA、筋肉UCP3mRNA発現の増加が認められた.2)Zucker fatty ratではこれらの変化をみとめなかった.修飾因子として交感神経系を介した中枢性の信号および末梢の脂肪酸代謝変化が考えられた.4.UCPの中枢性制御.1)レプチンの脳内投与によりBATUCP1、WATUCP2、筋肉UCP3の各mRNAの発現が亢進した.CRHや神経HAを賦活化するチオペラミドの脳内投与でも筋肉UCP3mRNA発現の増加を認めた.5.中枢性制御因子による糖尿病の改善.1)STZ糖尿病では高血糖、低インスリン血症および低レプチン血症を認めた.2)STZ糖尿病ラットにレプチンを中枢性に慢性投与すると、血糖値の改善が認められ、インスリン値には変化がなかった.以上は糖尿病の増悪にレプチンの低下が関与していること、レプチンの補充により血糖値が改善し、またその効果はインスリン作用とは独立したものであることが考えられる.さらに中枢投与が効果があることから、レプチン自体の糖代謝改善作用というより、レプチンが中枢神経系に作用した結果駆動される脳内物質および情報伝達系が中枢性の糖代謝改善作用を発揮している可能性が考えられる.

研究成果

• [文献書誌] Shuji Hidaka,et al.: "Streptozotocin treatment upregulates uncoupling prothein 3 expression in the rat heart." Diabetes. 48. 430-435 (1999)
• [文献書誌] Takayuki Masaki,et al.: "Tumor necrosis factor-α regulates in vivo expression of the rat UCP family differentially." Bioch Biophy Acta. 1436. 585-592 (1999)
• [文献書誌] Yasushi Teshima,et al.: "Alteration of heart uncoupling protein-2 mRNA regulated by sympathetic nerve and triiodothvronine during postnatal period in rats." Bioch Biophy Acta. 1448. 409-415 (1999)
• [文献書誌] Masahiro Kang,et al.: "Prostaglandin E2 mediates activation of hypothalamic histamine by interleukinl β in rats." Proc Soc Exp Biol Med. 220. 88-93 (1999)
• [文献書誌] Takako Fujise,et al.: "Satiation and masticatory function modulated by brain histamine in rats." Proc Soc Exp Biol Med. 217. 228-234 (1998)
• [文献書誌] Shuji Hidaka,et al.: "Molecular cloning of rat uncoupling 2 cDNA and its expression in genetically obese Zucker fatty (fa/fa) rats." Bioch Biophy Acta. 1389. 178-186 (1998)
• [文献書誌] Toshiie Sakata,et al.: "Progress in Obesity Research 1998" Eds.by B.Guy-Grand & G.Aihoud,John Libbey (in press), (1999)
• [文献書誌] Toshiie Sakata,et al.: "Molecular Approaches to Energy Metabolism" Eds.by H.Yamashita & S.Koizumi,Elsevier (in press), (1999)