| 研究概要 |
糖尿病状態、また中枢性にヒスタミンを投与した時の脱共役性蛋白を含めたエネルギー代謝の変化についていくつかのモデルを用いて解析した。糖尿病モデル(ストレプトゾシン誘発性糖尿病ラット)の褐色、白色脂肪、骨格筋における脱共役性蛋白2,骨格筋の脱共役性蛋白3の発現は上昇し、褐色脂肪における脱共役性蛋白1の発現は低下した。褐色、白色脂肪、骨格筋における脱共役性蛋白の発現は組織特異的に変化していると考えられた。心筋においてもストレプトゾシン誘発性糖尿病ラットの脱共役性蛋白3は上昇したが、肥満糖尿病モデル(Znckerラット)などでの慢性的な声遊離脂肪酸血症の状態では脱共役性蛋白3の発現は変化しなかった。以上の結果より心筋の脱共役性蛋白3の発現は急性期の遊離脂肪酸の動態に影響されることが示唆された。次に神経ヒスタミンの摂食、脱共役性蛋白の発現を含めたエネルギー代謝変化について解析した。ヒスタミンの摂食行動を担うヒスタミン受容体1のノックアウトマウス(H1KOマウス)は高脂肪食を負荷すると、白色脂肪蓄積の有意な増加を認め、脂肪サイトカインの一つであるレプチン遺伝子の発現も増加していた。またH1KOマウスでは、レプチン投与による摂食抑制効果が減弱し、褐色脂肪脱共役性蛋白1の発現増加が抑制されていた。このことより、H1KOマウスはレプチン抵抗性であり、食餌誘導性肥満をきたしやすいことが判明した。ヒスタミン受容体1はレプチンのターゲットとして摂食、脱共役性蛋白を介したエネルギー代謝に関与していると考えられた。更に、レプチンシグナル低下状態である肥満糖尿病モデル(DIOマウス、db/dbマウス)にヒスタミンを中枢性に投与すると、その摂食量は減少し、褐色脂肪脱共役性蛋白1の発現増加した。以上より神経ヒスタミンは、摂食量の低下と併せエネルギー代謝改善作用をもつことが判明した。
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