| 研究課題/領域番号 |
10470251
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
砂村 眞琴 東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (10201584)
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| 研究分担者 |
古川 徹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (30282122)
武田 和憲 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (20171639)
松野 正紀 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80004737)
渋谷 和彦 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (70260429)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| キーワード | 膵癌 / 遺伝子治療 / urasyl phospholiposyl transterare / 5FU / 血管新生 / 可溶性VEGF受容体 / fltJ |
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| 研究概要 |
膵癌に対する切除術後の強力な補助療法を確立することを目的とし、申請者らは、targeting chemotherapyを目指した抗膵癌monoclonal antibody作成、liposome封入adriamycin、LAK cell+IL-2の門脈内投与、むどの実験的かた臨床的補助療法を試みてきた。本研究においてはcytosine deaminase(CD)とurasyl phosphoribosyl transferase (UPRT)の5FU代謝関連酵素を用いた自殺遺伝子療法の開発に取り組んでいる。また遺伝子導入用のベクターとして変異型アデノウイルスベクターの開発と応用に取り組むと伴に、fusion型リポソームの応用の可能性について検討を加えている。まず、CD及びUPRTの発現プラスミドを用い、これらを組み込んだ従来型のアデノウイルスベクター(AxCD, AxUPRT)を作製した。さらに癌細胞のみで増殖可能な変異アデノウイルスにLacZおよびUPRTのcDNAを組み込み、AxdlbLZ, AxdlbUPRTを作製した。膵癌細胞を用いた実験では、AxUPRTを併用することにより癌細胞の5FU感受性を最大100倍まで増加させることが可能であった。これに反してAxCDを併用した場合には感受性に変化を認めなかった。さらにマウス癌性腹膜炎モデルを用いた実験では、AxUPRTを腹腔内に投与することにより5FUの抗腫瘍効果が著しく増強されることが確認できた。増殖型のウイルスベクターAxdlbLZを同様に腹腔内に投与したところ、周囲組織に比較し腫瘍内に強い遺伝子の発現が確認された。また、AxdlbUPRTの併用により、UPRTによる5FUの抗腫瘍作用の増強が一層強まる実験結果が得られている。現在動物実験を更に進めている段階である。fusion liposomeを用いた実験結果は、これら特異的増殖型アデノウイルスベクターに比較し、導入効率、癌特異性、抗腫瘍効果のいずれもが著しく劣ることが判明したため、現状ではfusion liposomeの応用を中断している。癌に対する遺伝子治療法は大きな成果があげられていないが、この制限増殖型のアデノウイルスベクターを用いることにより、新しい局面が開かれるものと考えている。
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