消化器癌の転移制御における分子標的の同定に基づく新らしい治療法の確立

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470257
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 有井 滋樹 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50151171)
• 研究分担者: 海道 利実 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (80314194) ; 今村 正之 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00108995)
• キーワード: 浸潤・転移 / 分子標的 / kan-1 / gankyrin / VEGF / MMP / Rho / HME

研究概要

本研究は分子生物学的アプローチにより、まづ癌の浸潤が転移に関わる標的分子を明確にし、さらに遺伝子工学的手法をもってかかる標的分子の発現および機能の抑制、あるいは強制発現を実現し、合理的な癌治療戦略を確立しようとするものである。以下の研究成果を得た。
1)肝に特異的に発現する遺伝子(kan-1)を発見し、これが肝細胞癌の予後予知因子となることを示した。
2)Rb蛋白を抑制する新らしい蛋白(gankyrin)を発見し、こらが肝細胞癌で過剰発現していることを示した。
3)臨床切除標本の検討から、VEGF、MMPファミリー、Rho、HME/MMEが癌の浸潤転移に関与することを示した。
4)VEGF遺伝子導入癌細胞株を樹立し、VEGFの増殖、転移における意義を明らかにした。
5)MMP阻害剤、血管新生阻害剤の浸潤・転移抑制作用を明らかにした。VEGFの受容体Flt-1の可溶型の発現プラスミドを用いた遺伝子治療実験により、これが癌の腹膜播種を抑制することを示した。

研究成果

• [文献書誌] A.Mori,S.Arii et al.: "Soluble Flt-1 gene therapy for peritoneal metastases using HUJ-cationic liposome"Gene Therapy. (in press).
• [文献書誌] A.Mori,S.Arii et al.: "Vascular endothelial growth factor-induced fumor angiogenesis and fumorgenecity in relation to metastasis in a H^+1080 human fibrosarcoma cell model"Int J Cancer. 80. 738-743 (1999)
• [文献書誌] M.J.Gorrin-Rivas,S.Arii et al: "Expression of human macrophage metalloelastase gene in hepatocellular carcinoma: Correlation with angiostatin generation and its clinical significance"Hepatology. 28. 986-993 (1998)
• [文献書誌] H.Suwa,S.Arii et al.: "Overexpression of the Rho C gene correlates with progression of ductal adenocarcinoma of the pancreas"Br. J. Cancer. 77. 147-152 (1998)
• [文献書誌] M.Furutani,S.Arii et al.: "Hentification of a neatrophil gelatinase-associated lipocalin mRNA in human pancreatic cancers using a modified signal sequence method"Cancer Letter. 122. 209-214 (1998)
• [文献書誌] H.Higashifuji,S.Arii et al.: "Reduced stability of retinoblastoma protein by gankyrin, an oncogenic ankyrin-repeat protein overoxpressed in hepatomas"Nature, Medicine. 6. 96-99 (2000)