HGFアンタゴニストを用いた膵・胆道癌の浸潤・転移、腹膜播種に対する新しい治療

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470259
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 田中 雅夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30163570)
• 研究分担者: 内山 明彦 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (20294936) ; 森崎 隆 九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (90291517) ; 水元 一博 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (90253418) ; 中村 敏一 大阪大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00049397) ; 志村 英生 福岡大学, 医学部, 助教授 (80178996)
• キーワード: HGF / 膵癌 / 胆道癌 / HGFアンタゴニスト / NK4 / 浸潤 / 転移

研究概要

申請者らは膵癌の浸潤・転移には膵癌組織中の豊富な線維芽細胞から放出されるHGFが重要な役割を果たしていることを見出した。さらにHGFの分子内断片であるNK4はHGFの作用を拮抗的に阻害するのみならず、血管新生をも阻害することに着目し、新しい膵癌治療法を確立することを研究の目的としてきた。これまでにHGFが膵癌細胞の浸潤を強く促進し、NK4の添加によりin vitro系で細胞の浸潤が強く抑制され、ヌードマウスを使った実験でも膵癌細胞の浸潤・転移が抑制されることを明らかにした。今年度はアデノウイルスヴェクターを用い、NK4遺伝子を膵癌細胞あるいは癌周囲組織中の細胞に導入することによりNK4を長期的に高濃度で癌細胞に作用させ、浸潤・増殖を強く抑制させることに成功した。つまり、in vitro系においてNK4遺伝子を導入された癌細胞はNK4蛋白を高濃度に産生し、HGFによって促進されるはずの浸潤能が強く抑制された。また膵癌細胞株をヌードマウスの皮下に移植すると細胞は増殖し腫瘍を形成するが、NK4を導入された腫瘍細胞の増殖は有意に抑制された。組織学的には腫瘍周囲の血管数が少なく、これは免疫組織学的にも確認でき、NK4による血管新生抑制作用による腫瘍増殖抑制効果と考えられた。更に一度生着したヌードマウスの皮下腫瘍の周囲にAdv-NK4を局所投与することにより、腫瘍の増殖が有意に抑制されることが明らかとなった。NK4蛋白は高価であり、反復投与が必要であるが、アデノウイルスを用いることにより比較的長期にわたり高濃度のNK4を局所に作用させることができ、新しい膵癌の治療法としてNK4遺伝子治療は益々期待されうるものと考えられた。今後は臨床応用に向け更なる研究を進める予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kuba K, et al.: "HGF/NK4, a four-kringle antagonist of hepatocyte growth factor, is an angiogenesis inhibitor that suppresses tumor growth and metastasis in mide"Cancer Res. 60(23). 6737-43 (2000)
• [文献書誌] Kuba K, et al.: "Kringle 1-4 of hepatocyte growth factor inhibits proliferation and migration of human micronascular endothelial cells"Biochem Biophys Res Commun. 279(3). 846-52 (2000)
• [文献書誌] Maehara N, et al.: "NK4, a four-kringle antagonist of HGF, inhibits spreading and invasion of human pancreatic cancer cells"Br J Cancer. (in press). (2001)